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Costringiamo i tumori a sbagliare e a rivelarsi al sistema immunitario

E' l'immunogenomica la prossima frontiera della lotta al cancro

Da LA STAMPA del 20-12-2017

Modificare il Dna dei tumori per far sì che il nostro sistema immunitario li riconosca come «diversi» e li attacchi come farebbe con un virus. È un obiettivo che si basa su conoscenze accumulate per decenni, ma che solo oggi si rende perseguibile.

È degli Anni 70 l'intuizione che la cellula neoplastica contenga nel Dna (il Genoma) sequenze diverse da quelle presenti nelle cellule normali. Alcune delle sequenze «mutate» codificano per i cosiddetti «neoantigeni», che possono essere riconosciuti come estranei dal sistema immunitario e stimolare una risposta antitumorale.

Fu Thierry Boon che nel 1988 per primo evidenziò la presenza di un antigene tumorale specifica, il P91A, seguito da Hans Schreiber, un immunologo visionario, che utilizzò un tumore murino per dimostrare che porzioni proteiche mutate riescono ad attivare il sistema irmmunitario. Ancorché fondamentali per confermare l'ipotesi iniziale, questi studi rimanevano confinati in laboratorio a causa della mancanza di una tecnologia in grado di rivelare rapidamente e con precisione i «neoantigeni» in ambito clinico (cioè nei tumori dei pazienti). Fu, ancora una volta, la rivoluzionaria intuizione di Renato Dulbecco per conoscere la sequenza del Genoma che, senza saperlo, pose le basi per l'immunogenomica. Quest'ultima si propone di capire come le alterazioni del Genoma dei tumori si relazionano con le cellule del sistema immunitario. La cellula neoplastica porta con sé un repertorio di alterazioni genetiche, definite mutazioni somatiche: alcune ma non tutte, una volta «proposte» al sistema immunitario, vengono riconosciute come estranee e, quindi, capaci di stimolare una risposta.

Oggi il «profilo mutazionale» di un tumore viene definito grazie a sequenziatori di ultima generazione che permettono di analizzare un Genoma in breve tempo (qualche ora, quando alcuni anni fa ci volevano settimane). È possibile, quindi, identificare singole mutazioni con precisione, il loro numero e la loro frequenza nell'insieme delle cellule neoplastiche. Grazie a queste informazioni viene predetta, almeno in silico, la componente «neoantigenica» di una cellula tumorale, ponendo le basi per l'immunogenomica, appunto.

Sappiamo, inoltre, che le cellule tumorali, dopo una fase di Controllo da parte del sistema immunitario, riescono a mimetizzarsi nell'organismo, ad esempio bloccando i recettori sulle cellule dell'immunità: questo riduce così l'attività del sistema immunitario, consentendo alle cellule tumorali di invadere altri organi (formando le metastasi). E’ allora possibile stimolare i meccanismi dl difesa, agendo sulla cellula neoplastica? La domanda è alla base dei risultati pubblicati su «Nature» dal mio gruppo dell'Istituto di Candiolo o dell'Università di Torino. Un giovane ricercatore, Giovanni Germano, ha modificato geneticamente linee cellulari tumorali di topo, bloccando il sistema di riparazione degli appaiamenti errati del Dna, quelli noti in inglese con l’acronimo di «Mmr», il «mismatch repair». Questo risultato ha portato all’accumulo di nuovi neoantigeni, che sono stati considerati come potenziali «patogeni» dal sistema immunitario del topo.

ll punto di partenza sono state cellule di cancro del colon che è la seconda più diffusa neoplasia al mondo, ma lo studio è stato poi esteso al cancro della mammella e a quello del pancreas, che è tra i più aggressivi e tra i meno responsivi all'azione del sistema immunitario. I ricercatori dell'Irccs di Candiolo, con il sostegno dell'Airc, l'Associazione italiana per la ricerca sul cancro, hanno notato che, bloccando il «Mmr» nelle cellule tumorali, si ottenevano continuamente nuove mutazioni. Sorprendentemente, tumori che prima crescevano indisturbati, dopo l'inattivazione del «Mmr», venivano così attaccati dal sistema immunitario.

Gli esperimenti in laboratorio dovranno adesso essere verificati da studi clinici ed è quindi presto per dire se ciò potrà essere utile, un giorno, anche ai pazienti. Quello che è certo è che il lavoro su «Nature» apre le strade all'utilizzo di neoantigeni in grado di stimolare i meccanismi di sorveglianza, sfruttando al meglio il compito che il sistema immunitario svolge e che l'evoluzione ha perfezionato: riconoscere, cioè, potenziali patogeni e attaccarli per difendere l'organismo.

Alberto Bardelli
IRCCS – Candiolo

Ruolo: è direttore del laboratorio di oncologia molecolare dell’Istituto per la ricerca e la cura del cancro di Candiolo (Torino)

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