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I batteri dell’intestino incidono sull'efficacia dell’immunoterapia

Perché la stessa terapia funziona su un paziente e su un altro no? Potrebbe dipendere dal microbioma

Da Healthdesk del 9-11-2017

Due pazienti, stesso tipo di tumore, stessa cura. Per uno funziona e per l’altro no. Perché? Quando si tratta di immunoterapia, la risposta potrebbe trovarsi nell’intestino dei pazienti. O, più precisamente, nel microbioma intestinale che con il sistema immunitario, è risaputo, è legato a filo doppio. Una ricca flora batterica, popolata da batteri “buoni” può amplificare gli effetti dell’immunoterapia: il paziente che presenta queste caratteristiche trarrà maggiore giovamento dalla terapia. Al contrario, nel paziente con un microbioma dalla scarsa biodiversità e decimato da terapie antibiotiche i risultati dell’immunoterapia faticheranno ad arrivare. I due casi, microbioma “forte” e microbioma “debole”, e la loro interazione con le terapie immuno-oncologiche sono rispettivamente al centro di due studi pubblicati su Science.

Che, con prove opposte, giungono alla stessa conclusione: i batteri intestinali possono determinare il successo o l’insuccesso dei trattamenti antitumorali.

E la notizia non giunge del tutto inaspettata. Prima della doppia uscita su Science erano già stati pubblicati due studi che attribuivano ai microorganismi un ruolo chiave per la riuscita di una terapia oncologica. Uno di questi è firmato dai ricercatori dell’Albert Einstein College of Medicine e associa la composizione della flora batterica intestinale alle reazioni avverse della chemioterapia per il cancro del colon-retto. L’altra ricerca “accusa” alcuni batteri presenti nel tumore del pancreas di opporre resistenza alla chemioterapia.

Ma torniamo ai risultati dei nuovi studi di Science, guardati con molta attenzione dagli oncologi che prescrivono l’immunoterapia ai loro pazienti.

Tra questi c’è Matthew Krummel, professore di patologia alla University of California di San Francisco, che ha lavorato allo sviluppo del farmaco immunoterapico per il melanoma, ipilimumab (nome commerciale Yervoy):

«Questi studi contribuiscono a rispondere a una fondamentale questione che noi tutti ci poniamo: qual è la grande differenza tra persone che rispondono alla terapia e quelle che non rispondono?».

I ricercatori dell’Anderson Center dell’Università del Texas, autori del primo studio su Science, hanno raccolto, prima e dopo la terapia, campioni di microbi dalla bocca e dalle feci dei pazienti sottoposti a immunoterapia anti-Pd1, la terapia che spinge gli anticorpi del sistema immunitario contro un target specifico (il checkpoint Pd1, la proteina che frena il sistema immunitario). Gli scienziati hanno anche analizzato ricorrendo alla biopsia i campioni di tessuti dei pazienti prima e dopo la terapia. Completato il trattamento, i pazienti sono stati divisi in due categorie: quelli che hanno risposto alla terapia e quelli che non hanno risposto (“rispondenti” e “non rispondenti”).

Su ognuno di loro è stata fatta l’analisi genetica del microbioma. I campioni prelevati dalla bocca non hanno mostrato alcun dato significativo, mentre le analisi dei campioni fecali sono state rivelatrici di una differenza sostanziale. I risultati dei 30 pazienti che hanno risposto alla terapia e quelli dei 13 che non hanno avuto gli stessi benefici raccontano storie completamente differenti.

I pazienti con una ricca biodiversità batterica nel tratto digestivo erano quelli che avevano ottenuto vantaggi superiori dalla terapia. E per vantaggi intendiamo anni di vita in più vissuti bene (in linguaggio tecnico: sopravvivenza libera da progressione, Pfs).

«Ciò che abbiamo trovato - scrivono i ricercatori - è impressionante: c’erano sostanziali differenze nella composizione del microbioma tra chi ha risposto e chi non ha risposto alla terapia». A fare la differenza sembrerebbe il Faecalibacterium della famiglia delle Clostridiaceae. La sua presenza nella flora batterica è infatti associata a una maggiore densità di linfociti T, le cellule immunitarie incaricate di attaccare il tumore.

Il secondo studio di Science ha preso in esame lo stesso tipo di terapia ( inibizione di Pd1), ma ha coinvolto pazienti con cancro del rene e del polmone. I ricercatori francesi del Gustave Roussy Cancer Center hanno in un certo senso consegnato la prova del 9 sul ruolo dei batteri nelle immunoterapie: i pazienti che avevano assunto antibiotici recentemente con un conseguente impoverimento della biodiversità batterica intestinale mostravano tassi di sopravvivenza inferiori rispetto a quelli che non avevano seguito alcuna terapia antibiotica.

Una volta compreso che i batteri possono fare il bello e il cattivo tempo nell’immunoterapia, la domanda viene spontanea, ed è la stessa ricercatrice che ha guidato il primo studio a chiederselo: possiamo costruire su misura il microbioma perfetto nei pazienti con tumore? Quello con la flora batterica più adatta alla riuscita della terapia? Jennifer Wargo, ricercatrice dell’Anderson Cancer Center, sa che la possibilità esiste e che merita di essere indagata. Sa anche però che alterare la flora batterica è un processo delicato dai possibili effetti collaterali. Deve essere fatto in sicurezza da personale esperto. Guai al fai da te. «Devono essere presi in considerazione molti fattori - spiega Wargo - per sapere come cambiare nel modo migliore il microbioma. Quando si tratta di ottimizzare le terapie per il cancro i trattamenti dovranno essere fortemente personalizzati e basati sull’aspetto con cui già si presenta il microbioma del paziente. Non sarà una questione facile da ‘un batterio, un farmaco’».

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