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Ribociclib come terapia di prima linea nel tumore alla mammella HR-Positivo in fase avanzata

Il ribociclib è un inibitore delle chinasi ciclino-dipendenti 4/6 (CDK 4/6) che induce l’arresto della cellula in fase G1.

Nello studio MONALEESA 2, condotto in 668 pazienti in post-menopausa con ca. mammario avanzato HR+/HER2-, la combinazione ribociclib + letrozolo ha evidenziato rispetto a placebo + letrozolo:

  • una PFS significativamente più lunga (non raggiunta vs 14,7 mesi; HR = 0,56),
  • un tasso di risposte obiettive (RC + RP) significativamente più alto (40,7% vs 27,5%; p<0,001),
  • un tasso di neutropenia grado 3/4 molto rilevante (60% vs 1%), anche se asintomatica nella maggior parte dei casi (solo l’1,5% delle donne ha infatti presentato neutropenia febbrile),
  • aumento delle transaminasi nel 6-9% dei casi (vs 1% del gruppo placebo) ma asintomatico e reversibile con l’aggiustamento delle dosi.

Questi dati confermano quindi l’ipotesi che l’aggiunta del ribociclib al letrozolo può dilazionare la comparsa di resistenza all’endocrinoterapia di 1a linea.
È pur vero che lo studio MONALEESA 2 ha arruolato un’alta proporzione di pazienti con malattia endocrinosensibile (malattia metastatica de novo nel 34% dei casi;  DFI > 24 mesi nel 60% delle pts); tuttavia la durata della PFS è stata più lunga in tutti i sottogruppi che hanno ricevuto ribociclib, compresi quelli con o senza metastasi viscerali.
Vanno sottolineate tre osservazioni.
1-I risultati del MONALEESA 2 sono in linea con quelli riportati dallo studio PALOMA 2 (palbociclib + letrozolo vs placebo + letrozolo) sia in termini di PFS (con un 42% di riduzione del rischio proporzionale di progressione o di morte; HR = 0,58) che di tossicità.
Tuttavia, attualmente gli inibitori di CDK 4/6 non sono autorizzati in Italia.
2-Lo studio MONALEESA 2 non permetteva alla progressione il crossover dal braccio placebo al braccio ribociclib e quindi non abbiamo dati di efficacia della sequenza letrozolo + placebo => letrozolo + ribociclib per capire se, in questa popolazione ormonosensibile, l’utilizzo del ribociclib in 2a linea possa determinare comunque un beneficio analogo. E, vista l’assenza di studi di sequenze ormonali nella fase metastatica, questi dati sarebbero stati importanti.
3-Nello studio MONALEESA 2 si sono verificate 4 morti durante il trattamento: 3 nel gruppo ribociclib ed 1 nel gruppo placebo. Una morte improvvisa  del gruppo ribociclib si è associata ad ipokaliemia di grado 3 e ad un prolungamento del tratto Q-T di grado 2: pertanto le pazienti in trattamento con ribociclib non devono assumere farmaci concomitanti associati a rischio di prolungamento del tratto QT.


Gabriel N. Hortobagyi, M.D., Salomon M. Stemmer, M.D., Howard A. Burris, M.D., Yoon-Sim Yap, M.D., Gabe S. Sonke, M.D., Ph.D., Shani Paluch-Shimon, M.D., Mario Campone, M.D., Ph.D., Kimberly L. Blackwell, M.D., Fabrice André, M.D., Ph.D., Eric P. Winer, M.D., Wolfgang Janni, M.D., Ph.D., Sunil Verma, M.D., Pierfranco Conte, M.D., Ph.D., Carlos L. Arteaga, M.D., David A. Cameron, M.D., Katarina Petrakova, M.D., Ph.D., Lowell L. Hart, M.D., Cristian Villanueva, M.D., Arlene Chan, M.D., Erik Jakobsen, M.D., M.P.H., Arnd Nusch, M.D., Olga Burdaeva, M.D., Eva-Maria Grischke, M.D., Emilio Alba, M.D., Ph.D., Erik Wist, M.D., Ph.D., Norbert Marschner, M.D., Anne M. Favret, M.D., Denise Yardley, M.D., Thomas Bachelot, M.D., Ph.D., Ling-Ming Tseng, M.D., Sibel Blau, M.D., Fengjuan Xuan, Ph.D., Farida Souami, M.Sc., Michelle Miller, M.D., Caroline Germa, M.D., Samit Hirawat, M.D., and Joyce O’Shaughnessy, M.D.

N Engl J Med, Novembre 3, 2016

Link all'abstract dell'articolo sul sito N Engl J Med 

Ribociclib as First-Line Therapy for HR-Positive, Advanced Breast Cancer

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