Notiziario AIOM

Il Balzan premia l’immunoterapia: il più longevo e visionario ramo dell’oncologia

Il prestigioso riconoscimento agli approcci di questa disciplina nella terapia del cancro sviluppati da James P. Allison e Robert D. Schreiber, due scienziati della University of California Berkeley e Washington University School of Medicine Saint Louis

Da la Repubblica.it del 15-11-2017

Anche quest’anno l’immunologia entra nelle discipline riconosciute dal Premio Balzan che decide di assegnare il prestigioso riconoscimento agli “approcci immunologici nella terapia del cancro” sviluppati da James P. Allison e Robert D. Schreiber, due scienziati, rispettivamente, della University of California Berkeley e Washington University School of Medicine Saint Louis. Per capire l’importanza di questi approcci occorre fare un salto indietro di oltre un secolo, giacché il rapporto tra sistema immunitario e cancro è da sempre al centro del pensiero immunologico.

Già nel 1909 uno dei padri dell’immunologia, il medico tedesco, premio Nobel, Paul Ehrlich, aveva ipotizzato che tra le varie funzioni del sistema immunitario vi potesse essere quella di monitorare la produzione cellulare dell’organismo ed eliminare quella porzione di cellule anomale prima della loro manifestazione clinica. Del cancro si sapeva ancora poco e l’idea di ‘sorveglianza immunitaria’ era lontana, eppure Ehrlich aveva chiaramente intuito i principi generali dell’immunoterapia e già nel 1906 aveva fondato la chemioterapia delle malattie infettive. La sua idea sperimentale partì dai coloranti, e riflettendo sul fatto che i coloranti si legano in modo specifico e colorano selettivamente i tessuti, immaginò di legare a queste sostanze chimiche dei veleni per disporre di “proiettili magici” (magic bullets), ovvero armi tossiche capaci di agire solo sulle cellule malate lasciando intatto l’organismo. Usando come modello sperimentale il batterio della sifilide, dopo anni di lavoro certosino in cui testò 605 differenti colori, Ehrlich trovò che l’agente infettivo veniva colorato e ucciso dal composto 606, il cui nome commerciale sarebbe diventato salvarsan, il primo agente di sintesi chemioterapico e antimicrobico della storia.

Il quadro concettuale di Ehrlich proveniva dai suoi precedenti studi immunologici centrati sulla specificità, simile a quel rapporto esclusivo che c’è tra una chiave e la sua serratura, che regola i rapporti tra gli anticorpi prodotti dalle cellule immunocompetenti e gli antigeni presenti negli agenti infettivi. La vaccinazione introdotta da Jenner negli ultimi anni del Settecento aveva dimostrato che l’organismo umano a seguito dell’inoculazione del vaiolo delle vacche era in grado di creare e memorizzare una riposta difensiva specifica contro l’agente infettivo umano capace di durare anni, tale cioè da immunizzare contro futuri ritorni epidemici.

A queste evidenze circa l’immunità acquisita attivamente, verso la fine dell’Ottocento si aggiunsero le ricerche di von Behring e Kitasato sulla immunità passiva offerta della sieroterapia, che dimostravano come per contrastare il tetano e la difterite si poteva inoculare in una persona a scopo preventivo o terapeutico siero proveniente da altri animali, ad esempio cavalli, che erano già stati immunizzati contro i due agenti infettivi. Sebbene la struttura molecolare degli anticorpi emergerà solo a partire dagli anni Sessanta, già nei primi anni del Novecento si era capito che l’immunità dipenda da sostanze dotate di riconoscimento specifico, memoria, trasferibilità in differenti organismi e che potevano prevenire, talvolta persino curare, diverse malattie infettive.

Non è un caso, quindi, che nello stesso periodo si tentò di usare la risposta anticorpale, ovvero la sieroterapia, contro il cancro. Nel 1895 vi provarono in Francia Héricourt e Richet e in Italia Salvati e de Gaetano che tentarono di trattare diverse forme tumorali con anticorpi anticancro. La comunità scientifica reagì positivamente all’idea, ma dopo poco l’interesse svanì per la pochezza dei risultati ottenuti. Fu necessario arrivare alla metà del Novecento quando dalla trapiantologia emersero le capacità repressive del sistema immunitario verso gli innesti di tessuto canceroso nelle cavie, suggerendo l’esistenza di antigeni specifici del cancro.

Fu l’immunologo australiano, premio Nobel, Frank M. Burnet che nel 1957 – non a caso lo stesso anno in cui propose la teoria della selezione clonale per la produzione anticorpale, che riorientò in chiave darwiniana l’intera immunologia – coniò il termine “sorveglianza immunologica” (immunological surveillance) per descrivere l’ipotesi di un ruolo sentinella di alcune cellule immunitarie (i linfociti) nel riconoscere ed eliminare quella piccola ma costante porzione di tessuti maligni (tumori primari spontanei, diremmo oggi) che proliferano nell’organismo come effetto fisiologico (darwiniano) della mutazione e diversità cellulare. Da quel momento, più o meno sottotraccia, gli studi sull’immunoterapia guadagnarono nuovo interesse.

Negli anni Sessanta e Settanta Lloyd Old e Donald Morton dimostrarono che inoculando in alcuni pazienti oncologici il vaccino BCG contro la tubercolosi, questo riattivava il sistema immune e permetteva una significativa regressione, mentre negli anni Novanta fu l’uso di topi knock-out geneticamente modificati, nei quali cioè venivano represse alcune funzioni immunitarie, a manifestare una costante proliferazione tumorale dando definitivamente prova dell’esistenza della sorveglianza immunologica. Si capì, in particolare, che il ruolo di sentinella e repressore del cancro lo giocavano le cellule cosiddette effettrici, che affrontano e distruggono invasori e cellule alterate, come il linfociti B, T, le natural killer, ma anche – grazie agli studi di Rosenberg – proteine come l’interferone e la perforina capaci di aggredire selettivamente solo i tessuti tumorali.

Qualche anno prima, venne assegnato a Köhler e Milstein il Nobel per la scoperta degli anticorpi monoclonali, ovvero la possibilità di creare in laboratorio anticorpi con specificità per un singolo recettore (monovalenti), tale da poter essere costruiti e diretti verso specifici target cellulari, antigeni tumorali compresi, avverando quasi un secolo dopo la visione di Ehrlich sui proiettili magici. Köhler, oltretutto, svolge le sue ricerche come allievo e collaboratore di Niels Kay Jerne, un altro padre del pensiero immunologico del Novecento, che negli anni Settanta aveva elaborato un ipotesi innovativa, la teoria del network idiotipico, che da un lato ridava dignità, dopo anni di oblio, al ruolo difensivo dell’immunità innata e dall’altro immaginava le cellule del sistema immunitario come una rete interconessa, e in parte autoreattiva, in continua attività per poter sviluppare una costante sorveglianza delle anomalie dell’organismo.

È in questo generale contesto che subentrano le ricerche di Schreiber sull’immunoediting premiate dal Balzan, ovvero sulla capacità del sistema immunitario di riconoscere, attaccare e quindi modificare le cellule tumorali e il loro sviluppo canceroso. Schreiber ha infatti dimostrato che nel rapporto tra sistema immune e cancro si forma una specie di nicchia ecologica simile a quella che si stabilisce tra predatore e preda, dove una forte pressione selettiva può favorire alcune mutazioni che favoriscono continue reciproche modificazioni, momenti di armistizio, nonché mimetismo e fuga della preda. Per rendere queste idee ha ipotizzato la presenza di tre fasi: quella dell’eliminazione o immunosorveglianza, nella quale il sistema immunitario innato e adattativo riconosce e distrugge la maggior parte delle nascenti cellule tumorali; quella dell’equilibrio, dove è sopravvissuta darwinianamente la porzione di popolazione cellulare cancerosa meno immunogenica, quella cioè che è stata capace di sfuggire all’aggressione immunitaria e che continua a selezionare la discendenza più resistente ed evasiva al controllo delle cellule immuncompetenti; e infine quella della “fuga”, dove ormai le cellule tumorali sopravvissute sfuggono all’attività di controllo del sistema immune, dove quindi i linfociti T e i macrofagi anziché difendere l’organismo aiutano lo sviluppo e la diffusione dei tumori.

In Italia siamo all’avanguardia su questi studi grazie alle ricerche di Alberto Mantovani che ha identificato il ruolo dei macrofagi come “poliziotti corrotti” capaci nella fase di “fuga” di facilitare il cancro e che sta sviluppando l’immunoterapia grazie alla scoperta di alcuni “ricettori esca” (interleuchina 1 di tipo 2, chemochine e pentraxine) capaci di bloccare i segnali cellulari che favoriscono l’infiammazione che crea la nicchia ecologica utile allo sviluppo tumorale. Una riprova del fatto, controintuitivo, che talvolta il sistema immunitario va frenato, dato che i suoi nemici si sono con esso coevoluti e hanno saputo sfruttare il suo eccesso di zelo (il contesto infiammatorio) per ricavarsi una nicchia in cui mimetizzarsi.

Padri dell’immunologia come Ehrlich, Burnet e Jerne hanno immaginato, senza poter ancora usufruire di dati, un sistema immunitario sempre attivo, capace di sorvegliare un’altrettanto attiva produzione di cellule cancerose. La successiva generazione di immunologi, non meno visionaria, ha invece saputo capovolgere diversi assunti del pensiero immunologico, come l’idea che il sistema immune sia solo in grado di aggredire, anziché talvolta favorire, il cancro, e che per aiutare la sua azione occorra diminuirne l’efficacia. Sorveglianza, selezione, nicchia ecologica, mimetismo ed esca sono dunque i concetti biologici chiave per apprezzare la visionarietà del ramo più longevo, e assieme più innovativo, dell’immunologia. Va riconosciuto al premio Balzan il giusto merito per averlo intuito e premiato.

Di Andrea Grignolio