La combinazione 5-fluorouracile, oxaliplatino ed irinotecano (mFOLFOXIRI) associata all’anticorpo monoclonale antiVEGF bevacizumab rappresenta ad oggi un’opzione terapeutica di prima linea standard per il trattamento dei carcinomi del colon retto non resecabili o metastatici (mCRC) con bassa instabilità microsatellitare (MSS) e/o conservazione delle proteine del mismach repair (pMMR). Sebbene già precedenti studi, tra cui lo studio di fase II MACBETH, abbiano dimostrato segnali promettenti di attività antitumorale della tripletta di chemioterapia in associazione ad anticorpi monoclonali anti-EGFR nel trattamento di prima linea dei pazienti con mCRC RAS/BRAF wild-type (wt), TRIPLETE, è stato il primo studio di fase III che ha confrontato l’associazione tra tripletta e doppietta di chemioterapia, entrambi in associazione all’anticorpo monoclonale anti-EGFR panitumumab. Si tratta di uno studio promosso dal GONO coordinato dalla Prof.ssa Chiara Cremolini, multicentrico, open-label, che ha arruolato, da settembre 2017 a settembre 2021 in 57 centri italiani, 435 pazienti con mCRC RAS/BRAF wt non pretrattati nel setting metastatico o recidivati dopo almeno 6 mesi dal termine di un trattamento adiuvante con fluoropirimidina in monoterapia. Lo studio prevedeva la randomizzazione 1:1 in due bracci di trattamento: mFOLFOXIRI + panitumumab (braccio sperimentale) versus (vs) mFOLFOX6 + panitumumab (braccio controllo).
Già ad una analisi primaria, l’obiettivo primario dello studio rappresentato dal rate di risposte obiettive (ORR) non è stato raggiunto, cosi come nessuna differenza statisticamente significativa è emersa per alcuni end-points secondari come la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la riduzione precoce del carico tumorale (ETS), la profondità della risposta (DoR) ed il rate delle resezioni R0, a fronte di un incremento significativo della tossicità gastrointestinale (Rossini D. et al, J Clin Oncol 2022). Ad un più esteso follow-up di 5 anni (mediana 60,2 mesi) sono stati confermati i risultati precedentemente ottenuti, con una ORR del 75% nel braccio sperimentale vs 78% nel braccio controllo (OR=0,84 [95% CI, 0,54 – 1,31], p=0,442). Nessuna differenza in ORR è emersa nemmeno dopo l’aggiustamento per i fattori clinici di stratificazione quali ECOG PS (0-1 vs 2), sede del primitivo (sinistra vs destra) e metastasi limitate al fegato. È stata invece osservata una differenza significativa in sopravvivenza globale (mOS) a favore del braccio sperimentale 41,1 vs 33,3 mesi (HR=0,79 [95% CI, 0,63 – 0,99]; p=0,049), con un guadagno assoluto in OS mediana di 7,8 mesi e con un trend favorevole anche in sopravvivenza post-progressione con una mediana (mPPS) di 24,6 vs 17,7 mesi (HR=0,79 [95% CI, 0,62 – 1,01]; p=0,062).
Lo studio, quindi, ha dimostrato come la combinazione mFOLFOXIRI + panitumumab in prima linea di trattamento per i pazienti con mCRC RAS/BRAF wt, determina un aumento statisticamente e clinicamente significativo in OS, uno degli end-points secondari dello studio, rispetto all’attuale standard terapeutico con doppietta + anti-EGFR, con una riduzione del rischio di morte del 18%.
Questo vantaggio in OS, che si è mantenuto nei vari sottogruppi di popolazione, non ha trovato spiegazione in un maggiore beneficio clinico correlato a chirurgia secondaria R0 nel braccio sperimentale rispetto al controllo. Infatti, tra i pazienti andati incontro ad una resezione secondaria R0 nessuna differenza è stata rilevata in termini di sopravvivenza libera da recidiva (RFS, HR=0,82 [95% CI, 0,55 – 1,23]; p=0,339) ed in sopravvivenza dopo resezione (HR=0,64 [95% CI, 0,37 to 1,11]; p=0,112).
Il beneficio in PPS potrebbe suggerire delle differenze relativamente ai trattamenti sistemici e trattamenti loco-regionali ricevuti dopo la progressione di malattia alla prima linea. Tale ipotesi è stata quindi investigata dagli autori dello studio, evidenziando come una proporzione equiparabile di pazienti tra braccio sperimentale e controllo abbia ricevuto trattamenti loco-regionali non palliativi (16% vs 16%) e linee successive di terapia sistemica di seconda (71% vs 73%), terza (49% vs 51%) e quarta linea (32% vs 31%). Come atteso, i pazienti randomizzati nel braccio controllo hanno ricevuto nelle linee successive più frequentemente regimi chemioterapici a base di irinotecano (91% vs 79%, p=0,007) piuttosto che di oxaliplatino (35% vs 47%, p=0,039), mentre non sono state osservate differenze nella strategia di rechallenge con anti-EGFR (48% vs 53%, p=0,367) e di utilizzo di regorafenib (25% vs 30%, p=0,448) o trifluridina/tipiracile (40% vs 43%, p=0,647).
Un’altra ipotesi avanzata per spiegare la differenza evidenziata in OS è che i pazienti del braccio sperimentale avessero un carico di malattia minore alla progressione rispetto ai pazienti del braccio controllo: per rispondere a questo quesito è prevista una revisione centralizzata delle immagini, così come un’analisi dei campioni di plasma raccolti per identificare eventuali modifiche nella frazione di DNA tumorale circolante alla progressione rispetto al basale nei due bracci.
Gli autori dello studio sottilineano, tuttavia, come tale regime sia correlato ad un più elevato rischio di tossicità, in particolare di tipo gastrointestinale G3-4 (25% vs 8%), nonostante l’utilizzo di una schedula modificata con dosaggi più bassi di irinotecano e 5-fluorouracile, concludendo che mFOLFOXIRI più panitumumab merita di essere riconsiderato come un’opzione efficace nei pazienti in buone condizioni generali con mCRC del colon sinistro RAS/BRAF wild-type, ma che studi futuri dovrebbero concentrarsi sulla riduzione della tossicità e su una migliore stima del beneficio complessivo anche attraverso l’analisi congiunta dei dati disponibili e delle analisi in corso.
Lo studio TRIPLETE dimostra quindi che l’intensificazione upfront con mFOLFOXIRI più panitumumab non migliora significativamente la risposta, né l’accesso a linee successive o a chirurgie a intento radicale, ma suggerisce un potenziale impatto sulla traiettoria biologica della malattia, traducendosi in un beneficio di sopravvivenza globale tardivo, la cui applicabilità clinica è tuttavia limitata da un profilo di tossicità clinicamente rilevante. In questo contesto, TRIPLETE, promosso dallo stesso gruppo che ha ideato e sviluppato la strategia della tripletta, aggiunge un nuovo capitolo alla narrazione della sua storia: questi risultati ridefiniscono la domanda clinica, non se intensificare la risposta iniziale, ma se e come un’intensificazione precoce e selettiva possa modificare la storia naturale della malattia e identificare sottogruppi di pazienti in grado di trarne un maggiore reale beneficio.
Veronica Conca, Daniele Rossini, Carlotta Antoniotti, Sara Lonardi, Filippo Pietrantonio, Roberto Moretto, Lorenzo Antonuzzo, Giovanni Randon, Daniele Lavacchi, Carmelo Pozzo, Federica Marmorino, Francesca Bergamo, Emiliano Tamburini, Alessandro Passardi, Roberta Fazio, Sabina Murgioni, Beatrice Borelli, Angela Buonadonna, Marco Maria Germani, Vincenzo Formica, Martina Carullo, Roberto Bordonaro, Giuseppe Aprile, Alberto Zaniboni, Gianluca Masi, Luca Boni, Chiara Cremolini
Journal of Clinical Oncology, 2026 Feb. 10
