La terapia radiorecettoriale (Peptide Receptor Radionuclide Therapy – PRRT) costituisce un’opzione terapeutica altamente efficace per il trattamento dei tumori neuroendocrini (NET) gastroenteropancreatici (GEP) ben differenziati, avanzati o metastatici, con espressione dei recettori della somatostatina. Il trattamento radiorecettoriale con 177Lu-DOTATATE è stato approvato da EMA ed FDA sulla base dei risultati dello studio NETTER-1 (N Engl J Med 2017; 376:125-135), trial randomizzato di fase III che ha dimostrato il vantaggio in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS) di 177Lu-DOTATATE vs octreotide LAR ad alte dosi in pazienti con NET ileali ben differenziati, avanzati, in progressione a terapia con analogo della somatostatina (SSA). Ad oggi, tuttavia, non vi sono evidenze derivanti da studi randomizzati che confrontino l’efficacia della PRRT con altre opzioni terapeutiche (chemioterapia [CT] o terapie target [TT]- everolimus, sunitinib), né evidenze circa la miglior sequenza di tali trattamenti in pazienti con GEP-NET in progressione a SSA.
Pusceddu et al. hanno recentemente pubblicato i risultati di uno studio italiano, multicentrico, retrospettivo, con l’obiettivo di valutare gli outcome dell’utilizzo in prima istanza di PRRT in confronto ad altre opzioni terapeutiche (CT/TT) in un’ampia popolazione di pazienti con NET enteropancreatici progrediti a terapia con SSA.
Lo studio ha considerato 508 pazienti trattati dal 2000 al 2020 in 25 Centri italiani. I criteri di inclusione comprendevano: età pari o superiore a 18 anni; NET enteropancreatico ben differenziato (G1-3 secondo WHO 2019) non resecabile o metastatico, con adeguata espressione dei recettori della somatostatina all’imaging 68Ga-DOTATOC o ad octreoscan; progressione secondo RECIST v. 1.1 a terapia di prima linea con SSA e successivo trattamento con PRRT (almeno due cicli) o TT (everolimus o sunitinib) o CT (temozolomide, cisplatino, oxaliplatin, fluorouracile) +/- SSA. Endpoint primario dello studio era valutare la differenza in termini di PFS tra il gruppo trattato con PRRT e il gruppo trattato con CT o TT dopo progressione a SSA. Obiettivo secondario era valutare la differenza in sopravvivenza globale (overall survival – OS) tra i due gruppi. Per superare le limitazioni dovute alla natura osservazionale dello studio, un’analisi di matching tramite propensity score è stata eseguita per minimizzare il bias di selezione dovuto al disegno retrospettivo.
Dei 508 pazienti inclusi nell’analisi finale, 329 (64.8%) hanno ricevuto PRRT, mentre 179 (35.2%) hanno ricevuto CT o TT dopo progressione a SSA. Nel gruppo di pazienti trattati con CT/TT vi era una maggior proporzione di pazienti con NET pancreatico, neoplasie funzionanti, NET G2/G3 e NET con Ki-67 > 10% rispetto al gruppo trattato con PRRT. Dei pazienti trattati con PRRT, 317 (96.3%) hanno ricevuto CT o TT in linee successive, mentre 179 (100%) dei pazienti trattati con CT o TT hanno ricevuto PRRT a progressione. L’analisi matched ha incluso 222 pazienti in totale, di cui 111 nel braccio PRRT e 111 nel braccio CT/TT.
Il follow up mediano è stato 18 mesi (range, 8.3-36.0) nella popolazione unmatched e 13 mesi (range, 4.9-27.1) nella popolazione matched.
La PFS è risultata statisticamente superiore nel gruppo trattato con PRRT upfront vs il gruppo trattato con CT o TT, sia nella popolazione unmatched (PFS mediana 2.5 anni [95% CI, 2.3-3.0] vs 0.7 anni [95% CI, 0.5-1.0]; HR, 0.35 [95% CI, 0.28-0.44]; P < .001), sia nella popolazione matched (PFS mediana 2.2 anni [95% CI, 1.8-2.8] vs 0.6 anni [95% CI, 0.4-1.0 anni]; HR, 0.37 [95% CI, 0.27-0.51]; P < .001). All’analisi multivariata, l’impiego di PRRT upfront è risultato associato a miglior PFS indipendentemente da altri noti fattori prognostici (sito di origine della neoplasia, funzionalità del tumore, grado, Ki-67) (HR, 0.37; [95% CI, 0.26-0.51]; P < .001). Il vantaggio dell’utilizzo di PRRT upfront si è mantenuto in diversi sottogruppi (tumori funzionanti e non funzionanti, NET pancreatici e intestinali, NET G1 e G2), ma non mel sottogruppo dei NET G3 (aHR, 0.31; [95% CI, 0.12-1.37]; P = .13) e nei tumori con Ki-67 >10% (aHR, 0.73; 95% CI, 0.29-1.43; P = .31).
Per quanto riguarda l’endpoint secondario, l’utilizzo di PRRT upfront dopo progressione a SSA non è risultato associato a un significativo incremento in OS vs CT/TT nella popolazione matched (HR, 0.81 [95% CI, 0.62-1.06]; P = .11) e nella popolazione unmatched (HR, 0.83 [95% CI, 0.56-1.24]; P = .36).
Pur con i limiti derivanti dalla natura retrospettiva dell’analisi, lo studio riporta che l’utilizzo di PRRT in prima istanza dopo progressione a SSA sia associato ad una miglior PFS rispetto all’impiego di CT o TT. L’utilizzo del matching, eliminando gli sbilanciamenti dovuti alla natura osservazionale dello studio, è stato volto a rinforzare la validità dei risultati. Nonostante non si sia osservato un vantaggio dell’utilizzo di PRRT upfront in termini di sopravvivenza globale (endpoint secondario), gli Autori sottolineano che il risultato potrebbe essere stato condizionato dai trattamenti successivi impiegati alla progressione (incluso il crossover) in un setting di malattia per lo più indolente, dalla possibile disomogeneità di trattamenti impiegati nei diversi centri nonché dall’ampio arco temporale considerato (2000-2020).
I risultati di questo ampio studio retrospettivo possono costituire la base per l’implementazione di trial prospettici randomizzati di sequenza, al fine di raggiungere elevati livelli di evidenza da traslare nella pratica clinica.
Sara Pusceddu, Natalie Prinzi, Salvatore Tafuto, Toni Ibrahim, Angelina Filice, Maria Pia Brizzi, Francesco Panzuto, Sergio Baldari, Chiara M Grana, Davide Campana, Maria Vittoria Davì, Dario Giuffrida, Maria Chiara Zatelli, Stefano Partelli, Paola Razzore, Riccardo Marconcini, Sara Massironi, Fabio Gelsomino, Antongiulio Faggiano, Elisa Giannetta, Emilio Bajetta, Franco Grimaldi, Mauro Cives, Fernando Cirillo, Vittorio Perfetti, Francesca Corti, Claudio Ricci, Luca Giacomelli, Luca Porcu, Massimo Di Maio, Ettore Seregni, Marco Maccauro, Secondo Lastoria, Alberto Bongiovanni, Annibale Versari, Irene Persano, Maria Rinzivillo, Salvatore Antonio Pignata, Paola Anna Rocca, Giuseppe Lamberti, Sara Cingarlini, Ivana Puliafito, Maria Rosaria Ambrosio, Isabella Zanata, Alessandra Bracigliano, Stefano Severi, Francesca Spada, Valentina Andreasi, Roberta Modica, Federica Scalorbi, Massimo Milione, Giovanna Sabella, Jorgelina Coppa, Riccardo Casadei, Maria Di Bartolomeo, Massimo Falconi, Filippo de Braud 
JAMA Network Open, 2022 Feb.
