Il ROME è uno studio italiano di fase II, randomizzato, multicentrico, volto a confrontare un trattamento personalizzato, ossia mirato ad una specifica alterazione molecolare individuata tramite profilazione estesa, con la terapia standard per pazienti con tumori solidi che avessero già ricevuto 1 o 2 linee di terapia per malattia avanzata. Sono stati arruolati 1794 pazienti, sottoposti ad un’ampia analisi molecolare sia su biopsia tissutale, condotta durante lo screening con FoundationOne CDx, sia su biopsia liquida con FoundationOne Liquid CDx. In caso di riscontro di un’alterazione target, validata dal Molecular Tumor Board, i pazienti venivano randomizzati. Tra i 400 pazienti randomizzati (200 assegnati al trattamento a bersaglio molecolare e 200 alla terapia standard), il 30% presentava un tumore gastrointestinale, il 12.2% un carcinoma mammario e l’8.6% un tumore polmonare non a piccole cellule. Alla progressione era consentito il cross-over. Il tasso di risposta obiettiva è risultato superiore nel braccio sperimentale (17.0% vs 9,5%), così come la PFS (mPFS 3,7 vs 2,8 mesi; HR = 0,64; p < 0,0001). È stato inoltre osservato un trend favorevole in termini di OS, pur senza significatività statistica.
Nel lavoro di Botticelli et al. recentemente pubblicato da Clinical Cancer Research, è stata valutata l’influenza sulla sopravvivenza della concordanza tra i risultati ottenuti su tessuto e su biopsia liquida. Per concordanza si intende la presenza della stessa alterazione azionabile in entrambe le analisi, mentre per discordanza la sua rilevazione in solamente una delle due. Gli Autori hanno descritto una concordanza biopsia tissutale – liquida nel 49.2% dei pazienti randomizzati; nel 34.8% l’alterazione era stata rilevata solo nel tessuto e nel 16% solo in biopsia liquida. Va segnalato che nel 20% dei casi la discordanza era attribuibile al fallimento del test. I pazienti per i quali l’alterazione bersaglio è stata definita sia su tessuto che su ctDNA (T+L) hanno una mostrato una migliore sopravvivenza quando trattati con una terapia personalizzata, con una overall survival mediana (mOS) di 10.9 mesi rispetto a 7.7 mesi dello standard of care (HR = 0.76; 95% CI, 0.53-1.09) e una PFS mediana (mPFS) di 4.9 versus 2.8 mesi (HR = 0.56; 95% CI, 0.41-0.77). Al contrario, per i pazienti in cui l’alterazione molecolare è stata riportata solo da tessuto (T+) o su biopsia liquida (L+) non sono emerse differenze significative di outcome tra i due bracci.
Discriminando la quota di pazienti con risultato discordante per fallimento del test, e conseguentemente classificando i pazienti in “concordant”, “failure discordant” e “true discordant”, quando trattati con il trattamento a bersaglio molecolare, mostrano una mOS di 10.9 mesi, 10.4 mesi e 7.34 mesi, rispettivamente. Inoltre, gli Autori hanno riportato che il vantaggio di sopravvivenza del gruppo T+L si mantiene indipendentemente dal numero di siti metastatici coinvolti (≤2 o >2) e dalla frazione tumorale (bassa o alta, con cut off 1%) in biopsia liquida.
Lo studio ROME ha il merito di aver dimostrato come un approccio personalizzato, guidato dal profilo molecolare, possa migliorare la sopravvivenza anche in linee terapeutiche avanzate. Ciò rafforza ulteriormente il ruolo cruciale del Molecular Tumor Board nella corretta interpretazione biologica e clinica dei risultati derivanti da un’analisi molecolare estesa.
Dal lavoro di Botticelli et al. emerge che la rilevazione di un’alterazione azionabile sia su biopsia tissutale che su biopsia liquida si associa a un outcome migliore nei pazienti trattati con terapia personalizzata, rispetto ai casi in cui la stessa alterazione è identificata in una sola delle due analisi. Questo risultato potrebbe riflettere, da un lato, il carattere centrale di tali alterazioni nei processi di crescita tumorale e, dall’altro, una maggiore omogeneità o stabilità biologica della malattia, potenzialmente più suscettibile a un approccio tailored.
Il dato di sopravvivenza nei pazienti “discordant” trattati con terapia target, in particolare nel sottogruppo con sola positività alla biopsia liquida, merita invece cautela interpretativa. È plausibile che esso sia influenzato da molteplici fattori, tra cui l’eterogeneità degli istotipi tumorali, la limitata numerosità del campione e il probabile significato prognostico sfavorevole del ctDNA shedding. Un’informazione di grande interesse, pur non inclusa nell’analisi, sarebbe stata la concordanza con i risultati ottenuti sul tessuto tumorale al momento della diagnosi, prima di successive terapie, per comprendere l’evoluzione delle alterazioni molecolari lungo la storia naturale della malattia.
Nell’era della liquid revolution, il lavoro di Botticelli e colleghi ha certamente valorizzato l’integrazione tra dato tissutale e biopsia liquida, evidenziando al contempo la fattibilità di ripetere la biopsia tissutale anche in pazienti pretrattati. In prospettiva, gli sforzi dovrebbero focalizzarsi sulla comprensione delle cause alla base della discordanza molecolare, con l’obiettivo ultimo di affinare la selezione dei pazienti e ottimizzare l’efficacia delle terapie a bersaglio molecolare. La sfida consisterà non solo nell’individuare la presenza di un target molecolare, ma nel definirne il reale valore biologico e terapeutico nel contesto dinamico dell’evoluzione tumorale. È probabilmente in questa direzione che si giocherà la prossima fase della medicina di precisione.
Andrea Botticelli, Chiara Cremolini, Simone Scagnoli, Mauro Biffoni, Sara Lonardi, Lorenzo Fornaro, Valentina Guarneri, Ugo De Giorgi, Paolo Ascierto, Giovanni Blandino, Giulia d’Amati, Massimo Aglietta, Pierfranco Conte, Edoardo Crimini, Maurizio Ceracchi, Simona Pisegna, Sofia Verkhovskaia, Roberto Bordonaro, Sergio Bracarda, Giovanni Butturini, Lucia Del Mastro, Andrea De Censi, Agnese Fabbri, Elisabetta Fenocchio, Stefania Gori, Giulio Metro, Annamaria Pessino, Daniele Pozzessere, Fabio Puglisi, Stefano Tamberi, Alberto Zambelli, Donatella Marino, Ettore Capoluongo, Federico Cappuzzo, Bruna Cerbelli, Giuseppe Giannini, Umberto Malapelle, Federica Mazzuca, Marianna Nuti, Giancarlo Pruneri, Maurizio Simmaco, Lidia Strigari, Giuseppe Tonini, Nello Martini, Giuseppe Curigliano, Paolo Marchetti
Clinical Cancer Research, 2025 Aug. 20
