L’adenocarcinoma gastro-esofageo avanzato rappresenta ancora oggi una delle principali cause di mortalità oncologica a livello mondiale. Tra i pazienti con malattia in stadio metastatico, circa il 15–20% presenta iper-espressione o amplificazione di HER2, un sottogruppo biologicamente distinto che, dall’introduzione dello studio ToGA, ha beneficiato dell’associazione di trastuzumab alla chemioterapia di prima linea, con un guadagno significativo in sopravvivenza globale (Bang YJ et al, Lancet 2010).
Più recentemente lo studio KEYNOTE-811 ha dimostrato che l’aggiunta dell’immunoterapia può ulteriormente migliorare gli outcome nei pazienti Her 2 positivi PD-L1 CPS ≥1 (Janjigian et al., NEJM, 2024)). Tuttavia, rimane il bisogno di opzioni innovative in grado di superare la resistenza e di garantire risposte più durature.
In questo scenario si inserisce lo studio di fase II pubblicato su Lancet Oncology, che ha esplorato l’associazione di zanidatamab, anticorpo bispecifico anti-HER2, con regimi chemioterapici standard come trattamento di prima linea nei pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastro-esofagea HER2-positivo avanzato o metastatico.
In questo studio, multicentrico e a braccio singolo, 46 pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastro-esofagea HER2-positivo avanzato o metastatico, non precedentemente trattati anno ricevuto zanidatamab con regimi chemioterapici standard (CAPOX, FP, mFOLFOX6).
Il tasso di risposta obiettiva confermata (ORR) ha raggiunto il 76%, con una durata mediana della risposta di quasi 19 mesi. La PFS mediana è stata di 12,5 mesi e la sopravvivenza globale ha superato i 36 mesi, un dato particolarmente rilevante in questo setting di malattia. Nei pazienti con positività HER2 confermata centralmente, gli outcome sono stati ancora migliori (ORR 84%, PFS 15,2 mesi).
Sul piano della tollerabilità, il profilo di sicurezza è apparso gestibile. La tossicità più frequente è stata la diarrea, che inizialmente ha rappresentato un problema rilevante (39% ≥G3), ma che si è notevolmente ridotta dopo l’introduzione della profilassi con loperamide fin dal primo ciclo e la rimozione del bolo di 5-FU nei regimi con FOLFOX. Non si sono registrate segnalazioni di cardiotossicità clinicamente rilevante, aspetto importante per un farmaco che agisce sul pathway HER2.
Tuttavia, rimangono aperte delle questioni: si tratta infatti di uno studio a braccio singolo, e quindi non consente confronti diretti con lo standard di cura.
Nonostante questi limiti, i dati di zanidatamab segnano un passo importante: mostrano che un approccio innovativo al targeting di HER2 può tradursi in risposte più profonde e durature, aprendo prospettive concrete per migliorare gli outcome di questi pazienti. La comunità oncologica guarda ora con grande interesse allo studio randomizzato di fase 3 in corso, che potrà dire la parola definitiva sul ruolo di questo anticorpo bispecifico nella pratica clinica.
Elena Elimova, Jaffer Ajani, Howard Burris, Crystal S Denlinger, Syma Iqbal, Yoon-Koo Kang, Jwa Hoon Kim, Keun-Wook Lee, Bruce Lin, Rutika Mehta, Do-Youn Oh, Sun Young Rha, Young Mi Seol, Lin Yang, Mark A Ozog, Phillip M Garfin, Geoffrey Ku 
The Lancet Oncology, 2025 Jul.
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