Nei pazienti con adenocarcinoma del colon in stadio III, la chemioterapia adiuvante a base di fluoropirimidine in associazione ad oxaliplatino (FOLFOX/XELOX) rappresenta l’attuale standard terapeutico. Tuttavia, nei tumori con deficit del sistema di mismatch repair (dMMR) – circa l’11-15% dei casi – il ruolo dell’immunoterapia, seppur già consolidato nel setting metastatico, è rimasto per lungo tempo incerto.
In questo scenario si colloca lo studio di fase III ATOMIC, disegnato per valutare se l’aggiunta dell’anti-PD-L1 atezolizumab alla chemioterapia standard con mFOLFOX-6 sia in grado di migliorare la sopravvivenza libera da malattia (disease-free survival, DFS) – endpoint primario – in questo sottogruppo di pazienti in seguito a chirurgia resettiva radicale.
Tra settembre 2017 e gennaio 2023, sono stati randomizzati 712 pazienti con diagnosi di adenocarcinoma del colon dMMR in stadio III, in rapporto 1:1, a ricevere mFOLFOX-6 in associazione ad atezolizumab per 12 cicli, seguito da atezolizumab in monoterapia per ulteriori 13 cicli (12 mesi totali di trattamento adiuvante – braccio sperimentale) versus mFOLFOX-6 per 12 cicli totali (6 mesi di trattamento – braccio di controllo). L’età mediana era di 64 anni ed il 53.9% dei pazienti randomizzati presentava malattia ad alto rischio (T4 e/o N2).
Ad un follow-up mediano di 40.9 mesi, la DFS a 3 anni è risultata significativamente superiore nel braccio sperimentale rispetto alla sola chemioterapia: 86.3% (95% CI, 81.8 – 89.8) contro 76.2% (95% CI, 70.9 – 80.6) nel braccio di controllo (HR 0.50; 95% CI: 0.35 – 0.73; p<0.001). Il beneficio si è dimostrato consistente in tutti i sottogruppi analizzati, inclusi i pazienti con età superiore ai 70 anni e quelli con malattia a basso ed alto rischio.
In termini di safety, gli eventi avversi di grado 3-4 si sono manifestati con maggior frequenza nel braccio di combinazione (84.1% versus 71.9%) riflettendo, tuttavia, il profilo di tossicità atteso dall’integrazione dell’immunoterapia con la chemioterapia in questo setting.
I risultati dello studio ATOMIC dimostrano che l’aggiunta di atezolizumab ad una chemioterapia standard con mFOLFOX-6 ad intento adiuvante determina un beneficio clinicamente significativo e statisticamente rilevante in termini di sopravvivenza libera da malattia nei pazienti con diagnosi di adenocarcinoma del colon dMMR in stadio III resecato.
È importante, tuttavia, sottolineare che lo studio ATOMIC è stato concepito ed avviato in un’epoca precedente ai dati relativi all’utilizzo dell’immunoterapia nel setting neoadiuvante per questo sottogruppo di pazienti. Sebbene i contesti non siano direttamente comparabili – per forza dell’evidenza ed endpoint – l’attesa di conferme dai trial di fase III attualmente è elevata, poiché potrebbero determinare un radicale cambio di paradigma, anticipando l’utilizzo dell’immunoterapia in una fase ancora più precoce del percorso terapeutico.
Un ulteriore punto critico riguarda la durata della chemioterapia adiuvante, soprattutto alla luce dell’analisi post-hoc dello studio IDEA. Nonostante la distinzione tra categorie di rischio “alto” e “basso” derivi da un’analisi esploratoria, la pratica clinica oggi converge su una strategia differenziata: 3 mesi di trattamento nei tumori del colon in stadio III a basso rischio e 6 mesi nell’alto rischio. Questa distinzione rimane cruciale, soprattutto nell’ottica di minimizzare la neurotossicità dose-cumulativa relata ad oxaliplatino e massimizzare l’aderenza al trattamento, garantendo un equilibrio pressoché ottimale tra efficacia e qualità di vita. Questo aspetto rimane centrale – soprattutto considerato il profilo di tossicità riportato nello studio – nell’ottica dell’ottimizzazione delle strategie terapeutiche, garantendone la trasferibilità dai trial registrativi alla pratica clinica real-world.
Tuttavia, alla luce del beneficio significativo osservato e della solidità metodologica di uno studio registrativo di fase III, la combinazione mFOLFOX-6 e atezolizumab si candida oggi come nuovo standard in adiuvante nei pazienti con adenocarcinoma dMMR del colon in stadio III.
Frank A Sinicrope, Fang-Shu Ou, Dirk Arnold, Walter R Peters, Robert J Behrens, Christopher H Lieu, Khalid Matin, Deirdre J Cohen, Samara L Potter, Andrew B Nixon, Lisa A Kottschade, Emily Kathol, Wendy L Frankel, Ardaman Shergill, Dennis Hsu, Anke Reinacher-Schick, Paul Mehan, Philip J Gold, Maged F Khalil, Tyler Zemla, Clare Gatten, Eileen M O’Reilly, Jeffrey A Meyerhardt 
The New England Journal of medicine, 2026 Mar. 26
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