L’algoritmo terapeutico dei pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione esofago-gastrica (GEA) resecabile è notevolmente cambiato nel corso dell’ultimo decennio, grazie al miglioramento delle strategie multimodali. Anche se l’intervento chirurgico rappresenta l’unica strategia potenzialmente curativa, l’aggiunta di una terapia perioperatoria con la tripletta FLOT (fluorouracile, acido folico/leucovorin, oxaliplatino, docetaxel) migliora nettamente la sopravvivenza dei pazienti e rappresenta lo standard di trattamento nei paesi occidentali. Nonostante ciò, i tassi di sopravvivenza a 5 anni rimangono insoddisfacenti, aggirandosi intorno al 50%.
Recentemente, i risultati dello studio di fase III randomizzato MATTERHORN hanno rivoluzionato la gestione dei pazienti con malattia localizzata: l’aggiunta di durvalumab alla chemioterapia standard (FLOT) migliora nettamente la risposta patologica (tasso di pCR pari al 19.2% nel braccio di durvalumab rispetto al 7.2% del braccio con placebo) e la sopravvivenza dei pazienti arruolati, riducendo il rischio di morte a 2 anni del 33%.
Circa il 9% dei pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione esofago-gastrica localizzato presenta instabilità dei microsatelliti (MSI-H) o deficit delle proteine del mismatch repair (dMMR), con una prevalenza maggiore nei tumori distali, con istologia intestinale, nelle donne e nei pazienti anziani. Sappiamo da una pooled analisi su dati individuali di pazienti (IPD) arruolati in 4 trial clinici (MAGIC, CLASSIC, ARTIST, ITACA-S) che lo status dMMR/MSI-H rappresenta un biomarcatore prognostico favorevole, con sopravvivenza libera da malattia (PFS) a 5 anni del 77% con la sola chirurgia, e il più importante fattore predittivo di risposta agli inibitori dei checkpoint immunitari (ICIs) nei pazienti con GEA resecabile.
Inoltre, la presenza di dMMR/MSI-H si associava storicamente, nell’era pre-FLOT, a una scarsa risposta e talvolta anche a un effetto detrimentale dei trattamenti peri-operatori, mentre ad oggi mancano dati definitivi circa l’efficacia di FLOT rispetto alla sola chirurgia in questa sottopopolazione di pazienti.
Per tali ragioni, la gestione terapeutica ottimale dei pazienti con GEA resecabile dMMR/MSI-H rimane una questione aperta. In pratica clinica FLOT rappresenta una possibile opzione di trattamento in alcune neoplasie dMMR/MSI-H in cui è necessario ottenere un shrinkage tumorale per ottenere una resezione R0 ma l’effetto potenzialmente detrimentale riportato con altri regimi chemioterapici perioperatori e la dimostrazione di efficacia dell’immunoterapia ne mettono in crisi l’effettivo ruolo.
Recentemente gli studi single-arm NEONIPIGA (ipilimumab + nivolumab seguito da chirurgia e nivolumab adiuvante) e INFINITY (durvalumab + tremelimumab seguito da chirurgia) hanno dimostrato che la combinazione di ICIs nel setting neoadiuvante è fattibile e permette di raggiungere tassi di risposta patologica completa (pCR) e risposte patologiche maggiori (MPR) inaspettati, associati a durate di sopravvivenza promettenti per i pazienti con GEA resecabile dMMR/MSI-H.
Successivamente alla pubblicazione di questi trial è stata condotta un’analisi IPD di pazienti arruolati in sette diversi studi di terapia peri-operatoria (INFINITY, NEONIPIGA, PROSECCO, ARTIST, ITACA-S, CLASSIC and MAGIC), con lo scopo di approfondire il ruolo dell’immunoterapia pre-/peri-operatoria rispetto alla chemioterapia standard in termini di risposte patologiche e outcomes di sopravvivenza.
Sono stati identificati 197 pazienti dMMR/MSI-H, 49 (24.9%) dei quali hanno ricevuto ICIs e 27 (13.7%) FLOT. Tra i 69 pazienti che sono andati incontro a chirurgia in seguito a ICIs/FLOT, il trattamento con ICIs ha dimostrato un tasso di pCR nettamente maggiore rispetto alla chemioterapia (61.9% contro 3.7%; odds ratio [OR], 54.8; P=0.002). Gli stessi risultati sono stati osservati prendendo in considerazione il tasso di MPR (78.6% contro 10%; OR, 39.3; P < 0.001). Inoltre, il trattamento peri-operatorio con ICIs si associa in maniera statisticamente significativa ad una minore positività linfonodale (14.3% rispetto al 37% della polichemioterapia) e a un minor stadio patologico post-terapia neoadiuvante (ypT0-2 vs ypT3-4, OR: 16.4).
Nonostante questi risultati siano sicuramente promettenti, tale beneficio non si traduce in un miglioramento in termini di outcome a lungo termine non emergendo nessuna differenza statisticamente significativa in sopravvivenza libera da eventi (EFS) e sopravvivenza globale (OS). Così come noto da precedenti trial nello stesso setting, la presenza di malattia linfonodale residua (ypN1), lo stadio del tumore primitivo post-neoadiuvante (ypT4) e l’assenza di risposta patologica sia con ICIs che con FLOT si associano a peggior outcome sia in termini di EFS che di OS. Allo stesso tempo non emerge un effetto detrimentale di FLOT.
L’altro quesito esplorato nella metanalisi di Raimondi et al è il confronto tra ICI neoadiuvante e chirurgia upfront: in particolare, la strategia neoadiuvante con ICI non ha dimostrato un vantaggio in termini di sopravvivenza rispetto alla sola chirurgia, seppur con la limitazione della piccola dimensione del campione. Pertanto, è legittimo pensare che, data la buona prognosi dei pazienti con dMMR/MSI-H, la strategia neoadiuvante seguita da chirurgia potrebbe esporre il paziente a un potenziale rischio di sovratrattamento. Tuttavia, alcune caratteristiche clinico-patologiche (come T4, N+ e/o coinvolgimento linfonodale bulky) potrebbero guidare la selezione dei pazienti da candidare a un trattamento neoadiuvante con ICIs (ad oggi possibile soltanto all’interno di trial clinici ad hoc).
Infine, la scelta del trattamento in questi pazienti è fondamentale per limitare le complicanze e migliorare la qualità della vita. La chirurgia comporta un rischio significativo di mortalità e morbilità particolarmente rilevante nei pazienti con dMMR/MSI-H GEA, che presentano più frequentemente età avanzata. Pertanto, grazie all’elevata percentuale di pCR ottenuta dagli ICIs, potrebbe aprirsi la strada della gestione non operativa (NOM), così come avviene in altri contesti come il carcinoma rettale localmente avanzato in cui l’utilizzo di dostarlimab neoadiuvante può consentire di risparmiare in una larga fetta dei pazienti con tumore dMMR/MSI-H la chemioradioterapia e l’intervento chirurgico. Questo argomento sarà sicuramente oggetto di dibattito futuro, quando saranno maturi i dati della coorte 2 dello studio INFINITY: dati preliminari (follow-up mediano di 11,5 mesi) hanno dimostrato che l’associazione durvalumab+tremelimumab si associa a un 76% di risposte cliniche complete e un tasso di sopravvivenza libera da gastrectomia a 12 mesi del 64%.
In conclusione, i pazienti con adenocarcinoma gastrico o della GEA resecabile dMMR/MSI-H hanno prognosi favorevole, migliorarne i risultati di sopravvivenza è certamente una sfida, e la corretta selezione del trattamento richiede ulteriori indagini e dati di confronto tra ICIs (in mono- o poli-terapia) e chemio-immunoterapia.
Alessandra Raimondi, Gabriele Tinè, Alexej Ballhausen, Sara Lonardi, David Tougeron, Gianmarco Ricagno, Floriana Nappo, Ferdinando De Vita, Matthew Nankivell, David Cunningham, Jeeyun Lee, Won Ki Kang, Jae-Ho Cheong, Yoon Young Choi, Giovanni Randon, Michele Prisciandaro, Chiara C Pircher, Paolo Manca, Margherita Ambrosini, Roberta Fazio, Francesca Bergamo, Guillaume Piessen, Elizabeth C Smyth, Dominik Paul Modest, Rosalba Miceli, Thierry André, Filippo Pietrantonio 
Journal of Clinical Oncology, 2025 Nov. 10
