L’analisi ad interim dello studio DESTINY-Breast09, pubblicata sul NEJM, rappresenta un potenziale cambio di paradigma nel trattamento di prima linea del carcinoma mammario HER2-positivo avanzato o metastatico, dimostrando la superiorità di trastuzumab deruxtecan (T-DXd), anticorpo farmaco-coniugato, associato a pertuzumab rispetto allo standard di cura THP (taxano, trastuzumab e pertuzumab).
Il razionale dello studio si fonda sull’evidenza dell’efficacia del T-DXd nelle linee successive, quali DESTINY-Breast02 e DESTINY-Breast03, e sull’ipotesi che il loro utilizzo in prima linea, potenziato dal doppio blocco HER2 con pertuzumab, potesse migliorare ulteriormente gli outcome. Questo approccio è particolarmente rilevante considerando che il 25-30% delle pazienti non arrivano a ricevere una terapia di seconda linea.
DESTINY-Breast09 è uno studio internazionale di fase 3, randomizzato, che confronta tre differenti schemi di trattamento in pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo avanzato o metastatico candidate ad una terapia di prima linea: T-DXd + pertuzumab versus T-DXd + placebo versus THP. L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione di malattia, mentre gli endpoint secondari includevano la risposta obiettiva, la durata della risposta e la tollerabilità.
Sono state arruolate 1.157 pazienti tra aprile 2021 e ottobre 2023. L’analisi ad interim pubblicata sul NEJM riporta i dati del confronto tra T-DXd + pertuzumab (383 pazienti) e THP (387 pazienti), mentre i dati del terzo braccio T-DXd con placebo rimangono in cieco fino all’analisi finale. Le caratteristiche demografiche erano bilanciate, con età mediana di 54 anni, 51,9% con malattia di nuova diagnosi, 54,0% con recettori ormonali positivi e 30,8% con mutazioni PIK3CA. Il 43,5% aveva ricevuto una terapia adiuvante o neoadiuvante precedente.
Alla data di cut-off (26 febbraio 2025), con follow-up mediano di 29,2 mesi e una maturità dei dati del 37,7% per la sopravvivenza libera da progressione, la progression free survival mediana è risultata di 40,7 mesi con T-DXd + pertuzumab versus 26,9 mesi con THP (HR 0,56; IC 95% 0,44-0,71; p<0,00001). La sopravvivenza libera da progressione a 24 mesi è stata del 70,1% versus 52,1%, indicando un beneficio clinicamente rilevante. Il beneficio si è mantenuto consistente nei sottogruppi analizzati, indipendentemente dallo stato dei recettori ormonali, dalla presenza di mutazioni PIK3CA e dall’esposizione precedente a terapie anti-HER2. Anche nelle pazienti con metastasi cerebrali al baseline si è osservato un effettivo beneficio, sebbene il numero di queste pazienti fosse limitato.
Lo studio ha riportato l’85,1% di risposte obiettive per le pazienti trattate con T-DXd + pertuzumab versus 78,6% per il THP, con risposte complete nel 15,1% versus 8,5%.
Il profilo di sicurezza è risultato coerente con quello noto dei singoli farmaci, senza nuove tossicità. Eventi avversi di grado 3 o superiore si sono verificati nel 63,5% dei pazienti trattati con T-DXd +pertuzumab versus 62,3% di quelli trattati con THP. Gli eventi più comuni di grado 3 o superiore sono stati neutropenia, ipokaliemia e anemia nel braccio sperimentale, e neutropenia, leucopenia e diarrea nel braccio di controllo.
È importante sottolineare che le polmoniti interstiziali (ILI) correlate al farmaco si sono verificate nel 12,1% delle pazienti trattate con T-DXd + pertuzumab (grado 1-2 in 44 pazienti, grado 5 in 2 pazienti) versus 1,0% nel braccio con THP (tutti di grado 1-2). La disfunzione ventricolare sinistra è stata riportata rispettivamente nell’11,0% versus 7,1%.
Pertanto i dati di questo studio supportano l’impiego di T-DXd associato a pertuzumab come potenziale nuovo standard di prima linea, con riduzione del 44% del rischio di progressione o morte rispetto a THP.
Alcuni aspetti critici però meritano attenzione. Il disegno dello studio presenta una parziale apertura della randomizzazione (open-label per il braccio THP), che potrebbe aver introdotto bias nelle valutazioni, sebbene l’endpoint primario fosse valutato in cieco. Inoltre, anche la discrepanza tra sopravvivenza libera da progressione valutata centralmente (26,9 mesi) e dagli investigatori (20,7 mesi) nel braccio THP sollevano questioni metodologiche. Infine la ridotta rappresentatività della popolazione afroamericana, l’esclusione di pazienti con metastasi cerebrali clinicamente attive, la relativa maturità dei dati (37,7%), l’assenza del dato di sopravvivenza globale e la non maturità dei dati relativi al braccio con monoterapia con T-DXd rappresentano dei limiti da tenere in considerazione. Infine la tollerabilità del T-DXd appare nettamente più impegnativa rispetto al braccio standard e questo può essere un dato limitante la qualità di vita delle pazienti.
In conclusione, lo studio DESTINY-Breast09 stabilisce T-DXd + pertuzumab come potenziale nuovo standard di prima linea per il carcinoma mammario HER2-positivo metastatico, dimostrando beneficio clinicamente significativo rispetto a THP. Tuttavia, rimangono da chiarire il ruolo della monoterapia con T-DXd, i dati di sopravvivenza globale, l’efficacia intracranica specifica, e l’integrazione ottimale con eventuali terapie endocrine e inibitori di CDK4/6 nei pazienti con recettori ormonali positivi. Infine, la gestione delle ILI rappresenta una sfida cruciale per l’implementazione sicura di questo regime nella pratica clinica.
Sara M Tolaney, Zefei Jiang, Qingyuan Zhang, Romualdo Barroso-Sousa, Yeon Hee Park, Mothaffar F Rimawi, Cristina Saura, Andreas Schneeweiss, Masakazu Toi, Yee Soo Chae, Yasemin Kemal, Mukesh Chaudhari, Mehmet A N Şendur, Toshinari Yamashita, Monica Casalnuovo, Michael A Danso, Jie Liu, Jagdish Shetty, Pia Herbolsheimer, Sibylle Loibl; DESTINY-Breast09 Trial Investigators 
The New England Journal of Medicine, 2025 Oct. 29
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