L’epatocarcinoma (HCC) rappresenta il 75-85% dei casi di tumore al fegato con il 5% di tasso di sopravvivenza a 5 anni per la malattia avanzata. Opzioni di trattamento in prima linea per i pazienti con HCC non resecabile sono gli inibitori tirosinchinasici, tra cui sorafenib e lenvatinib, che, tuttavia, forniscono modesti miglioramenti nella sopravvivenza globale mediana (che va da 12 a 14 mesi), insieme a risultati di sicurezza insoddisfacenti, a differenza dei più recenti regimi terapeutici basati sugli inibitori di PD-L1 (atezolizumab + bevacizumab e tremelimumab + durvalumab) che hanno mostrato risultati migliori rispetto al sorafenib.
Nonostante questi progressi negli ultimi 5 anni, la prognosi a lungo termine per i pazienti con HCC non resecabile rimane scarsa.
In questo contesto è stato condotto lo studio randomizzato in aperto di fase 3, CheckMate 9DW, che ha arruolato oltre 660 pazienti a ricevere nivolumab (1 mg/kg) + ipilimumab (3 mg/Kg) per un massimo di 4 dosi trisettimanali seguite da mantenimento con solo nivolumab (flat dose 480 mg ogni 4 settimane) vs lenvatinib (8 o 12 mg in base al peso corporeo) o sorafenib a dosi standard. I fattori di stratificazione dello studio includevano l’eziologia della patologia epatica (HBV-relata,HCV-relata, non infettiva), la presenza di invasione vascolare macroscopica o lo spread di malattia extraepatico (presente, assente o anche combinato) ed il valore basale di AFP plasmatica (minore o maggiore a 400 ng/mL).
L’endpoint primario dello studio è rappresentato dall’OS nella popolazione ITT: ad un follow up di 35.2 mesi, la sopravvivenza mediana è stata di 23.7 mesi nel braccio sperimentale vs 20.6 mesi in quello con TKI (HR 0.79, 95%CI 0.65-0.96, p=0.018).
Le curve di sopravvivenza, tuttavia, hanno mostrato un crossing precoce nei primi mesi di osservazione (HR 1.65, 95%CI 1.12-2.43), a testimonianza del maggiore rischio di morte per tossicità nel braccio sperimentale, seguito poi da una ampia separazione che si è ossevata dal dodicesimo mese in poi (HR 0.61, 95%CI 0.48-0.77).
La probabilità di sopravvivenza a 24 e 36 mesi è stata del 49% vs 39% e del 38% vs 24%, rispettivamente nel braccio sperimentale vs braccio standard, sempre a favore del trattamento con doppia immunoterapia.
Tra gli endpoint secondari, il tasso di risposta obiettiva è stato significativamente più alto nel gruppo nivolumab + ipilimumab rispetto al gruppo lenvatinib o sorafenib (121 [36%; 95% CI 31–42] di 335 vs 44 [13%; 10–17] di 333; p<0.0001); risposte complete sono state osservate in 23 (7%) vs 6 (2%) pazienti rispettivamente nel braccio sperimentale vs il braccio TKI. La durata mediana della risposta è stata di 30.4 mesi (95% CI 21.2–non stimabile) con nivolumab + ipilimumab contro 12.9 mesi (10.2–31.2) con lenvatinib o sorafenib; Il 55% (95% CI 44–64) contro il 35% (17–53) dei pazienti ha avuto una risposta ongoing a 24 mesi, rispettivamente, e solo i pazienti nel gruppo nivolumab + ipilimumab hanno avuto una risposta in corso a 36 mesi (47% [34–59]).
Eventi avversi di grado 3 e 4 si sono verificati con incidenza simile nei due bracci di trattamento (41% nel braccio sperimentale vs 42% nel braccio con TKI), ma con un più elevato numero di morti tossiche tra i pazienti assegnati al braccio sperimentale (12 vs 3 rispettivamente).
Lo studio CheckMate 9DW, nonostante i limiti rappresentati dall’esclusione di pazienti con trombosi della vena porta Vp4 e dal disegno dello studio in aperto, ha dimostrato un significativo beneficio in termini di sopravvivenza della doppietta nivolumab + ipilimumab rispetto a lenvatinib o sorafenib come trattamento di prima linea nei pazienti con carcinoma epatocellulare non resecabile con un profilo di sicurezza che è risultato coerente con i dati precedentemente riportati e gestibile con i protocolli consolidati.
Thomas Yau, Peter R Galle, Thomas Decaens, Bruno Sangro, Shukui Qin, Leonardo G da Fonseca, Hatim Karachiwala, Jean-Frederic Blanc, Joong-Won Park, Edward Gane, Matthias Pinter, Ana Matilla Peña, Masafumi Ikeda, David Tai, Armando Santoro, Gonzalo Pizarro, Chang-Fang Chiu, Michael Schenker, Aiwu He, Hong Jae Chon, Joanna Wojcik-Tomaszewska, Gontran Verset, Qi Qi Wang, Caitlyn Stromko, Jaclyn Neely, Prianka Singh, Maria Jesus Jimenez Exposito, Masatoshi Kudo; CheckMate 9DW investigators 
Lancet, 2025 May 24
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