I carcinomi differenziati della tiroide (DTC) rappresentano circa il 90-95% dei tumori tiroidei e hanno una prognosi favorevole; tuttavia, circa il 15% di questi pazienti sviluppa una malattia metastatica radio-resistente. I farmaci inibitori del VEGFR e dei recettori tirosin-chinasici coinvolti nella proliferazione e sopravvivenza delle cellule neoplastiche e nell’angiogenesi, come il lenvatinib e il sorafenib, rappresentano importanti opzioni terapeutiche. Dopo un periodo di controllo della malattia, nella maggior parte dei pazienti trattati con questi farmaci, si sviluppano meccanismi di resistenza, che determinano progressione e rapido deterioramento del quadro clinico. Questi pazienti hanno pertanto limitate opzioni in questo setting, in assenza di un trattamento standard efficace.
Il cabozantinib è un inibitore di diverse tirosin chinasi che intervengono nella crescita tumorale e nel processo dell’angiogenesi nei DTC, tra cui: VEGFR, AXL, MET, RET.
Studi di fase 1 e 2 hanno già mostrato un beneficio clinico del cabozantinib in questo gruppo di pazienti dopo il trattamento con lenvatinib e sorafenib.
Lo studio COSMIC-311 si propone di valutare l’efficacia e la sicurezza del cabozantinib, in pazienti affetti da DTC refrattario al radioiodio e precedentemente trattati con sorafenib o lenvatinib (erano consentite fino a due precedenti linee con VEGFR TKI). È uno studio di fase 3, multicentrico, randomizzato, a doppio cieco, con braccio di controllo con placebo. I dati sono riportati alla data del cut-off (19 Agosto 2020), sei mesi dopo la randomizzazione dell’ultimo paziente nella popolazione OITT (objective response rate intention to treat). Sono stati arruolati 187 pazienti e randomizzati con un rapporto 2:1 a ricevere cabozantinib (125 pazienti) o placebo (62 pazienti).
Il cabozantinib è stato somministrato alla dose di 60 mg al dì fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile. Gli obiettivi co-primari sono il tasso di risposte obiettive (ORR) per i primi 100 pazienti randomizzati (popolazione OITT) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) in tutti i pazienti (popolazione ITT), valutati da un comitato radiologico indipendente in cieco. Endpoint aggiuntivi includono la sopravvivenza globale, la durata della risposta, l’alterazione della concentrazione della tireoglobulina sierica e la qualità di vita. Alla data del cut-off, nell’analisi eseguita nella popolazione OITT la ORR era del 15% nel gruppo dei pazienti trattati con cabozantinib, mentre non sono state registrate risposte nel braccio con placebo. Questa differenza non si è dimostrata statisticamente significativa. Sebbene il tasso di risposte riportate nella popolazione ITT fosse inferiore a quello previsto dal disegno statistico dello studio, 76% dei pazienti trattati con cabozantinib presentavano una riduzione delle dimensioni delle lesioni target rispetto al 29% nel gruppo trattato con placebo.
L’analisi della PFS nella popolazione ITT ha mostrato un significativo miglioramento nel gruppo trattato con cabozantinib, rispetto al placebo. Nel primo gruppo non si è potuta stimare la PFS mediana, mentre nel secondo è di 1.9 mesi (I.C. 1.8-3.6).
L’analisi della sopravvivenza globale non ha evidenziato differenze statisticamente significative, ma è stato riportato un risultato numericamente favorevole nel gruppo di pazienti trattati con cabozantinib rispetto al placebo. Per quanto riguarda il profilo di sicurezza, le tossicità evidenziate sono facilmente gestibili. I più frequenti eventi avversi di grado 3 o 4 riportati, indipendentemente dal rapporto di causalità con il cabozantinib sono stati: eritrodisestesia (10%), ipertensione (9%), astenia (8%), diarrea (7%) e ipocalcemia (7%).
I risultati riportati di attività e tollerabilità evidenziano come il cabozantinib possa rappresentare una potenziale strategia terapeutica per i pazienti affetti da carcinoma differenziato della tiroide con malattia metastatica radio-resistente, in progressione dopo precedenti terapie, per i quali non esiste uno standard di cura.
Marcia S Brose, Bruce Robinson, Steven I Sherman, Jolanta Krajewska, Chia-Chi Lin, Fernanda Vaisman, Ana O Hoff, Erika Hitre, Daniel W Bowles, Jorge Hernando, Leonardo Faoro, Kamalika Banerjee, Jennifer W Oliver, Bhumsuk Keam, Jaume Capdevila 
The Lancet Oncology, 2021 Aug
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