Nonostante i benefici dimostrati dall’immunoterapia adiuvante nel melanoma resecabile, circa la metà dei pazienti sviluppa una recidiva entro 5 anni. Inoltre, ad oggi, non disponiamo di biomarcatori prognostici o predittivi validati che consentano di personalizzare il trattamento della malattia precoce, intensificandolo nei pazienti ad alto rischio o de-escalandolo in quelli a prognosi più favorevole. Anticipare l’utilizzo dell’immunoterapia alla fase neoadiuvante, potrebbe consentire non solo di sfruttare un microambiente più ricco di neoantigeni e una risposta immunitaria più efficace, ma anche di guidare il trattamento postoperatorio sulla base della risposta ottenuta.
Le prime evidenze a favore di questo approccio derivano dagli studi OpACIN e OpACIN-neo, che hanno dimostrato elevati tassi di risposta patologica completa o maggiore con la combinazione ipilimumab/nivolumab a diversi dosaggi. Successivamente, la stessa combinazione di farmaci valutata nello studio di fase III NADINA ha evidenziato un significativo miglioramento della EFS (HR 0.32) con la strategia neoadiuvante seguita da immunoterapia adiuvante in caso di mancata risposta patologica, rispetto alla chirurgia upfront seguita da nivolumab adiuvante. Parallelamente, lo studio SWOG S1801 ha mostrato un vantaggio in EFS del pembrolizumab perioperatorio rispetto alla somministrazione nella sola fase adiuvante.
Ad oggi, il follow up mediano dello studio NADINA è ancora relativamente breve, e mancano dati che possano confermare come la strategia di de-escalation nei pazienti con risposta patologica completa o maggiore (pCR o MPR) si traduca in un benefico duraturo limitando le potenziali tossicità senza impattare negativamente sul rischio di recidiva.
In questo contesto, l’aggiornamento a 5 anni dello studio PRADO rafforza l’approccio perioperatorio response-driven proposto dallo studio NADINA, rappresentando oggi la più robusta evidenza della durata del beneficio ottenuto con immunoterapia neoadiuvante nel melanoma resecabile.
PRADO costituisce una coorte di espansione dello studio OpACIN-neo e ha arruolato 99 pazienti con melanoma stadio III clinicamente evidente, trattati con due cicli di ipilimumab 1 mg/kg e nivolumab 3 mg/kg. L’elemento cardine del trial era l’approccio “response-adapted”: sia il tipo di chirurgia che il trattamento adiuvante venivano modulati sulla base della risposta patologica ottenuta nel cosiddetto “index lymph node”. Nei pazienti con MPR venivano omessi sia la dissezione linfonodale completa che il trattamento adiuvante.
Ad un follow up mediano di 5 anni, la strategia in esame ha dimostrato globalmente una EFS del 71%, RFS del 74%, DMFS del 79% e OS dell’86%. Nessuna mediana è ancora stata raggiunta, confermandone il beneficio a lungo termine.
Da notare come il 69% dei pazienti vivi presenti ancora tossicità immuno-mediate, soprattutto vitiligine e ipotiroidismo, sottolineando la necessità di identificare meglio i pazienti che possano realmente beneficiare di un trattamento postoperatorio, evitando sovratrattamenti in soggetti potenzialmente guariti ma esposti a tossicità permanenti e impattanti sulla qualità di vita.
Alcuni dati interessanti, da validare in coorti esterne più numerose, derivano da analisi esploratorie. Innanzitutto, si conferma il valore prognostico della risposta patologica, suggerita come surrogato di RFS e DMFS, in quanto la percentuale di pazienti vivi in assenza di recidiva a 5 anni è significativamente maggiore nei pazienti che hanno ottenuto una MPR (86%) rispetto a quelli con risposta parziale (55%) o assente (48%).
Inoltre, lo studio fornisce interessanti spunti traslazionali derivanti da alcune analisi svolte sulla biopsia iniziale. La determinazione della signature IFN-γ tramite metodiche di RNA-sequencing, la valutazione del TMB tramite whole exome sequencing e il dato del PD-L1 TPS hanno consentito di individuare sottogruppi di pazienti con prognosi significativamente differente in base all’espressione di questi tre biomarcatori. In particolare, i pazienti “triple-high” (elevata IFN-γ signature, elevato TMB e PD-L1 ≥1%) presentano un tasso di MPR del 100% a fronte del 18% nei pazienti “triple low”. Allo stesso modo, la EFS a 5 anni nel primo gruppo è stata del 100% mentre scende al 41% nel gruppo di pazienti triple low. Anche combinando solo la signature IFN-γ e il PD-L1, escludendo il TMB che potrebbe essere di difficile applicazione in pratica clinica, il modello mantiene un valore predittivo di EFS a 5 anni e tasso di MPR, seppur con una AUC leggermente inferiore rispetto a quello a tre biomarcatori.
In conclusione, lo studio PRADO appare particolarmente significativo nel contesto attuale perché oltre a confermare il beneficio a lungo termine dell’approccio neoadiuvante con ipilimumab e nivolumab, grazie ad un follow up lungo e a dati maturi, apre concretamente alla possibilità di scelte terapeutiche personalizzate e response-driven suggerendo anche una possibile strategia biomarker-driven da integrare ai dati clinici e patologici.
Restano tuttavia alcuni limiti importanti. Si tratta di uno studio di fase II, non randomizzato, con numerosità contenuta e condotto in centri altamente specializzati. Inoltre, l’approccio response-adapted richiede una standardizzazione patologica e chirurgica non facilmente trasferibile alla pratica quotidiana. Alcune analisi riportate sono di natura esploratoria e dovranno essere validate in coorti più ampie.
In attesa della maturazione dei dati di lungo termine del NADINA, PRADO costituisce oggi il principale riferimento a supporto della durata del beneficio della terapia neoadiuvante con inibitori del checkpoint immunitario nel melanoma resecabile.
Lotte L Hoeijmakers, Petros Dimitriadis, Steven C M A Wijnen, Irene L M Reijers, Marta Lopez-Yurda, Alexander M Menzies, Annegien Broeks, Sten Cornelissen, Alejandro Torres Acosta, Anja van der Wal, Robyn P M Saw, Judith M Versluis, Winan J van Houdt, Michel W Wouters, Jurriaan Romano, Eliza A Rozeman, Lindsay G Grijpink-Ongering, Ellen Kapiteijn, Astrid A M van der Veldt, Karijn P M Suijkerbuijk, Hanna Eriksson, Geke A P Hospers, Jos A van der Hage, Dirk J Grünhagen, Arjen J Witkamp, Judith M Lijnsvelt, Willem M C Klop, Charlotte L Zuur, Annemarie Bruining, Abrahim Al-Mamgani, Thomas E Pennington, Kerwin F Shannon, Sydney Ch’ng, Andrew J Colebatch, Maria Gonzalez, Andrew J Spillane, John B A G Haanen, Robert V Rawson, Richard A Scolyer, Bart A van de Wiel, Alexander C J van Akkooi, Georgina V Long, Christian U Blank 
Nature Medicine, 2026 Mar.
