Il carcinoma ovarico platino-resistente, definito dalla progressione di malattia entro sei mesi dall’ultima somministrazione di platino, rappresenta uno dei maggiori unmet need dell’oncologia ginecologica, avendo una sopravvivenza globale (OS) tra 10 e 17 mesi. Le opzioni terapeutiche sono storicamente limitate alla monochemioterapia, con o senza bevacizumab, cui si sono aggiunti più recentemente il mirvetuximab soravtansine nel sottogruppo folate receptor α-positivo (circa un terzo dei carcinomi sierosi di alto grado) e il trastuzumab deruxtecan nei rari casi con iperespressione di HER2 (score 3+). In tale contesto, l’identificazione di una nuova terapia che fornisca un beneficio in termini di sopravvivenza globale assume pertanto una rilevanza clinica notevole.
Il razionale biologico dello studio ROSELLA, legato al farmaco sperimentale relacorilant, si discosta da quello relativo ai farmaci sopra citati. Il cortisolo, mediante l’attivazione del recettore glucocorticoide (GR), trasmette alle cellule neoplastiche segnali di sopravvivenza che incrementano l’espressione di proteine anti-apoptotiche; il relacorilant, antagonista selettivo del GR first-in-class, inibisce tale segnalazione e ripristina la sensibilità del tumore all’azione citotossica dei taxani. A differenza di FRα o dei checkpoint immunitari, il GR è espresso in oltre il 95% dei carcinomi ovarici epiteliali: tale dato, unitamente al beneficio osservato in tutti i terzili di espressione del GR nello studio di fase 2, fornisce il razionale per un disegno all-comers privo di arricchimento biomarcatoriale. Lo studio randomizzato di fase 2 (NCT03776812) e l’analisi primaria di PFS di ROSELLA avevano già documentato un beneficio; nel presente lavoro vengono riportati i dati definitivi di OS.
ROSELLA è uno studio di fase 3, randomizzato, in aperto, condotto in 14 Paesi, che ha arruolato 381 pazienti con carcinoma ovarico (o peritoneale primario/tubarico) di alto grado, platino-resistente, pretrattate con bevacizumab e con 1-3 linee di terapie precedenti. Le pazienti sono state randomizzate a ricevere relacorilant (150 mg per via orale il giorno precedente, il giorno stesso e il giorno successivo all’infusione) + nab-paclitaxel (80 mg/m² giorni 1, 8 e 15 di cicli di 28 giorni), oppure a nab-paclitaxel in monoterapia alla dose di 100 mg/m². La riduzione posologica del nab-paclitaxel nel braccio sperimentale è giustificata dall’inibizione del CYP3A4 da parte del relacorilant, con dati di farmacocinetica a supporto di un’esposizione comparabile tra i bracci. La popolazione era intensamente pretrattata: tutte le pazienti avevano ricevuto bevacizumab, il 44% tre linee precedenti, il 61% un inibitore di PARP e il 12% presentava mutazione di BRCA. Gli endpoint primari erano duplici: PFS valutata mediante revisione centrale indipendente in cieco (BICR) e OS.
All’analisi finale (288 decessi; maturità del 76%; data di cut-off 8 gennaio 2026) l’aggiunta di relacorilant ha determinato un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo della OS: HR per il decesso 0,65 (IC95% 0,51–0,83; p=0,0004), con OS mediana di 16,0 vs 11,9 mesi (+4,1 mesi) e OS a 18 mesi pari al 46% vs 27%. Anche la PFS2, endpoint esplorativo, è risultata significativa (HR 0,73; IC95% 0,58–0,90; p=0,0037), a indicare il mantenimento del vantaggio oltre la prima progressione. I patient-reported outcome (EORTC QLQ-C30 e QLQ-OV28) non hanno evidenziato un detrimento clinicamente rilevante. Sul piano della sicurezza, le tossicità di grado ≥3 sono risultate numericamente superiori nel braccio di combinazione (neutropenia 44% vs 25%, anemia 18% vs 9%, astenia 9% vs 2%). Non sono stati registrati casi di insufficienza surrenalica né casi rispondenti ai criteri di Hy’s Law; i quattro decessi occorsi in corso di trattamento, tutti nel braccio di combinazione, non sono stati attribuiti al relacorilant.
Un primo elemento di rilievo è rappresentato dalla solidità metodologica del dato, in un contesto nel quale un beneficio di OS si osserva raramente. Si tratta di un’analisi matura (76% degli eventi attesi), con un follow-up mediano (24,8 mesi) che supera di oltre otto mesi la OS mediana di ciascun braccio, un dataset pressoché completo, proporzionalità degli hazard rispettata e terapie successive bilanciate tra i bracci. Il braccio di controllo ha mostrato un andamento conforme alle attese (OS mediana 11,9 mesi, a fronte di un intervallo di 11,1–14,4 mesi riportato negli studi contemporanei), a conferma della validità interna dello studio. ROSELLA rappresenta, di fatto, il primo studio registrativo positivo per un antagonista selettivo del GR in oncologia, validando un meccanismo d’azione del tutto nuovo.
Un secondo aspetto concerne l’approccio biomarker-free, le cui implicazioni sono duplici. Sul piano operativo esso risulta vantaggioso, in quanto non richiede l’esecuzione preliminare di un test (FRα, CPS) in pazienti con malattia a rapida progressione, ed è biologicamente fondato sull’ubiquità del GR e sul beneficio osservato in tutti i terzili di espressione in fase 2. Per contro, l’assenza, allo stato attuale, di un biomarcatore predittivo non consente di identificare le pazienti suscettibili di trarre il maggior beneficio: in un disegno all-comers il nesso causale tra antagonismo del GR ed esito clinico rimane prevalentemente inferito piuttosto che dimostrato, e la validazione di marcatori di attivazione del pathway, dei livelli di cortisolo circadiano e dell’espressione del GR su cellule tumorali e immunitarie costituirà un obiettivo degli studi futuri.
Il profilo di sicurezza appare complessivamente favorevole e clinicamente gestibile: l’incremento di neutropenia e anemia di grado ≥3, risulta gestibile mediante fattori di crescita e terapia di supporto e non si traduce in un detrimento della qualità di vita, aspetto non trascurabile per un regime a somministrazione prolungata. L’assenza di insufficienza surrenalica costituisce una conferma attesa ma significativa per un antagonista del GR, al pari dell’assenza di casi rispondenti ai criteri di Hy’s Law.
Un ultimo aspetto, di rilievo nella pratica clinica, concerne il posizionamento terapeutico nel setting platino-resistente, ove si collocano più opzioni a meccanismo d’azione distinto — relacorilant in associazione a nab-paclitaxel (all-comers), mirvetuximab soravtansine (FRα+) e pembrolizumab in associazione a paclitaxel nel sottogruppo CPS ≥1 dello studio KEYNOTE-B96 — in assenza di confronti diretti. La definizione della sequenza terapeutica dipenderà dallo stato biomarcatoriale, dalla disponibilità di tessuto e dai tempi di refertazione del test, dalla preferenza per una combinazione orale-endovenosa rispetto a regimi esclusivamente endovenosi e dal profilo di tossicità.
In sintesi, lo studio ROSELLA dimostra un beneficio di OS clinicamente significativo e statisticamente robusto (HR 0,65; +4,1 mesi di mediana; OS a 18 mesi 46% vs 27%) in una popolazione platino-resistente difficile e non selezionata, validando un meccanismo d’azione genuinamente innovativo, rappresentato dall’antagonismo selettivo del recettore glucocorticoide. La tossicità aggiuntiva è gestibile e in larga parte attribuibile alla maggiore durata di esposizione, mentre i limiti dello studio — disegno in aperto, asimmetria posologica nel braccio di controllo, coorte a prevalenza caucasica e assenza di dati oltre la terza linea — ne ridimensionano, senza tuttavia smentirlo, il segnale. Le principali sfide aperte riguardano lo sviluppo di un biomarcatore predittivo, la corretta collocazione rispetto a mirvetuximab e pembrolizumab e, per il contesto italiano, l’approvazione regolatoria e la rimborsabilità. Sulla base di tali evidenze, l’associazione relacorilant–nab-paclitaxel si configura come una potenziale nuova opzione di trattamento standard nel carcinoma ovarico platino-resistente.
Domenica Lorusso, Laurence Gladieff, David M O’Malley, Jae-Weon Kim, Gabriel Garbaos, Anna Fagotti, Lucy Gilbert, Linda Mileshkin, Stanislas Quesada, Elizabeth Hopp, Yong Jae Lee, Ana Oaknin, Mariana Scaranti, Byoung-Gie Kim, Andrew Clamp, Christina Prillaman, Connie Diakos, Andrea Bagaméri, Aliza L Leiser, Vanda Salutari, Bradley J Monk, Philippe Follana, Emily McClung, Vittoria Carbone, Brian Slomovitz, Elena Giudice, Maria Chiara Cannizzaro, Laurène Gavoille, Alix Devaux, Paolo Scollo, Giuseppa Scandurra, Chiara Cassani, Grazia Artioli, Toon Van Gorp, Ana Santaballa, Lyndah K Dreiling, Amanda Kesner-Hays, Iulia Cristina Tudor, Adrian M Jubb, Nicoletta Colombo, Alexander B Olawaiye
Lancet, 2026 Apr. 18
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