Il trattamento del tumore del pancreas storicamente rappresenta una delle più grandi sfide della oncologia. Circa il 60% delle nuove diagnosi avviene in stadio avanzato e la frustrante realtà è che, nonostante l’incessante spinta della ricerca, nel setting metastatico gli ultimi 15 anni non hanno visto approvazioni di terapie innovative – certamente non di tipo a target molecolare. L’attuale prima linea nel setting avanzato consiste in una combinazione di soli chemioterapici (FOLFIRINOX, NALIRIFOX o GN) e la sopravvivenza mediana si attesta a circa 11-12 mesi.
Oggi, tuttavia, questo paradigma sembra finalmente approssimarsi ad un termine. Quella che si presenta davanti ai nostri occhi può essere una vera e propria rivoluzione nel trattamento del tumore al pancreas che apre le porte a eccitante nuove prospettive per i pazienti e per la ricerca oncologica. Sono finalmente arrivati gli inibitori di RAS, la prima realte terapia a target molecolare per il tumore del pancreas.
A inizio maggio 2026 sono stati pubblicati su New England Journal of Medicine i tanto attesi risultati dello studio di fase I-II relativi all’utilizzo di Daraxonrasib, un pan-RAS(ON) inhibitor in pazienti che avessero ricevuto almeno una linea di terapia per la malattia avanzata. I dati di efficacia parlano di PFS 8.5 mesi e OS 15.6 mesi, più del doppio rispetto ai dati storici di II linea per i trattamenti attualmente approvati. I risultati ufficiali dello studio di fase III Rasolute302 in II linea verranno presentati a fine maggio in sessione plenaria ad ASCO 2026, tuttavia l’azienda farmaceutica ha rilasciato anticipatamente una comunicazione in cui si conferma una OS di 13.2 mesi di Daraxonrasib vs 6.7 mesi per la chemioterapia. I risultati sono intriganti. Lo studio includeva pazienti con mutazioni KRAS G12X, incluse le mutazioni ricorrenti nel tumore del pancreas G12D, G12V, and G12R (>90% di tutti i pazienti!), ed anche i pazienti senza mutazioni di KRAS identificabili – i cui dati di sottogruppo saranno probabilmente presentati successivamente.
Per comprendere l’entità di questa ventata di novità è doveroso un breve excursus sulla biologia del tumore del pancreas. Circa il 90% delle diagnosi di tumore del pancreas sono rappresentate da adenocarcinomi duttali (PDAC). Di questi più del 90% sono caratterizzati da mutazioni clonali attivanti KRAS, tipicamente sostituzioni del codone 12. Nel processo di cancerogenesi dell’adenocarcinoma del pancreas la mutazione di KRAS rappresenta un evento precoce e che guida la crescita della neoplasia. Ne è testimonianza il fatto che la quasi totalità delle più comuni lesioni precancerose (PanIN) presentano una mutazione di KRAS e nel processo di evoluzione a forma invasiva generalmente acquisiscano mutazioni in geni oncosoppresori come TP53, SMAD4 o CDKN2A. Un driver necessario (ma non sufficiente), da cui la malattia dipende fino alle fasi più avanzate. Tali caratteristiche rendono RAS un bersaglio di notevole interesse e che da decenni rappresenta il centro della ricerca oncologica nella lotta contro il trattamento del tumore al pancreas (dal 1988 circa). RAS è una GTP-asi che agisce come switch molecolare (stato OFF: legate a GDP, stato ON: legate a GTP), principalmente tramite interazioni proteina-proteina e che rappresenta un crocevia fondamentale per amplificazione di segnali intra ed extra-cellulari. Per decenni RAS è stato considerato “undruggable” per via della sua affinità, unica in biologia, per il suo substrato (GTP). La prima svolta è giunta con lo sviluppo dei RAS (OFF) inhibitors con Sotorasib o Adagrasib, i quali sfruttano la formazione di una “pocket di suscettibilità” indotta dalla mutazione G12C (tuttavia piuttosto infrequente nel tumore al pancreas) bloccando covalentemente KRAS nel suo stato OFF di legame al GDP. La problematica di questi farmaci è di essere limitati all’azione su una singola mutazione, di non inibire le altre isoforme della famiglia di RAS e di non prevenire l’attività di KRAS nel suo stato ON (in cui la cascata di segnale e loop molecolare possono essere riattivati generando meccanismi di resistenza). L’innovazione, giunta negli ultimi anni, sono i RAS(ON) inhibitors, classe a cui appartiene Daraxonrasib. Tali farmaci vantano di un’innovativa ed elegante strategia di blocco di RAS nel suo stato ON: legandosi a una proteina chaperon detta Ciclophillin A (CypA), espressa ubiquitariamente nelle cellule dell’uomo e in particolare in quelle tumorali, crea un bi-complesso capace di legare RAS nel suo stato di legame con GTP generando quindi un tri-complesso stabile capace di prevenire l’interiazione di RAS con proteine a valle della cascata di segnale. Questo meccanismo pertanto non solo, a differenza dei RAS(OFF) inhibitors che ad oggi si limitano alla mutazione G12C, permette di bersagliare molteplici mutazioni di RAS in posizione 12 (incluso G12V, G12D, G12C) oltre che potenzialmente altre forme di RAS.
Arriviamo quindi a parlare dello studio di fase I-II in oggetto, nel quale Daraxonrasib è stato testato a dosaggi di orali da 10 mg a 400 mg in pazienti affetti da PDAC che avesserero ricevuto almeno una linea di trattamento. Il dosaggio raccomandato per la fase III è stato 300mg. La quasi totalità dei pazienti ha infatti manifestato eventi avversi relati al trattamento (96%) di cui il 30% di grado 3. Al dosaggio raccomandato di 300mg il farmaco ha richiesto una modifica di dose in circa il 40% dei pazienti, tuttavia non richiedendo in nessun paziente l’interruzione del trattamento. La tossicità caratteristica del farmaco è il rash cutaneo (circa il 90% dei pazienti a 300mg), seguita da diarrea (52%), stomatite/mucosite (54%) nausea (39%) e vomito (36%).
Per quanto riguarda invece gli endpoint di attività antitumorale, i dati sono estremamente promettenti. Per i pazienti trattati con 300mg è stata osservata una ottima ORR di 29% con DoR: 8.2 mesi, PFS di 8.1 mesi e OS: 15.6 mesi (dove storicamente nella II linea di trattamento del tumore del pancreas la letteratura parla di ORR 10%, PFS 2–3 mesi, OS 5–7 mesi). Daraxonrasib ha mostrato attività sia in II che III linea, sebbene gli outcome siano inferiori per quest’ultima. Un dato fondamentale è che il farmaco dimostra attività non solo per mutazioni di KRAS in posizione 12 bensì su tutte le mutazioni attivanti di KRAS in quanto gli outcome dei pazienti sono risultati sostanzialmente sovrapponibili.
Per concludere, Daraxonrasib ha tutte le carte in regola per essere una nuova arma, per quanto come clinici dovremo imparare a gestire le nuove sfide cliniche di una nuova terapia, per permettere una buona qualità di vita dei pazienti, che cambierà la storia del trattamento del tumore del pancreas (e probabilmente di altri tumori come quello del polmone). Revolution Medicines sta già testando il farmaco in I linea oltre che nel setting adiuvante (RASOULTE 303 e RASOLUTE 304 rispettivamente) e il mondo dell’oncologia attende trepidante.
Brian M. Wolpin, M.D., M.P.H., Wungki Park, M.D. https://orcid.org/0000-0002-8006-3102, Ignacio Garrido-Laguna, M.D., Ph.D., Alexander Spira, M.D., Ph.D., Alexander Starodub, M.D., Ph.D., David Sommerhalder, M.D., Salman R. Punekar, M.D., Minal Barve, M.D., Meredith Pelster, M.D., Benjamin Herzberg, M.D., Nilofer S. Azad, M.D., Joel Randolph Hecht, M.D., Sai Hong Ignatius Ou, M.D., Ph.D., Tong Lin, Ph.D., Sumit Kar, Ph.D., Lin Tao, M.S., Rashmi Vora, M.B., B.S., Aparna Hegde, M.D., Kyaw Aung, M.B., B.S., Ph.D., and David S. Hong, M.D., for the RMC-6236-001 Investigators† 
The New England Journal of Medicine, May 6, 2026
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