Daraxonrasib (RMC-6236) è un inibitore orale multiselettivo dello stato attivo (GTP-legato) di RAS, “RAS(ON)”, attivo sulle forme mutate e wild-type di KRAS, NRAS e HRAS. In RASolute 302 ne sono stati valutati efficacia e sicurezza rispetto alla chemioterapia a scelta dello sperimentatore in pazienti con adenocarcinoma duttale pancreatico metastatico (mPDAC) precedentemente trattato. I risultati sono stati presentati il 31 maggio 2026 alla Plenary Session dell’ASCO Annual Meeting (Abstract LBA5), accolti da una standing ovation, con pubblicazione simultanea sul New England Journal of Medicine.
Il carcinoma pancreatico è associato ad una prognosi infausta, con sopravvivenza globale mediana inferiore a un anno nella malattia metastatica. Oltre la prima linea, la chemioterapia a base di fluoropirimidine o gemcitabina offre tassi di risposta bassi, una PFS mediana di 3-4 mesi ed una OS mediana di 6-7 mesi. Il razionale biologico di daraxonrasib è particolarmente solido in questa malattia: le mutazioni oncogeniche di RAS sono presenti in oltre il 90% dei PDAC ed oltre l’80% interessa il codone 12 di KRAS. A differenza degli inibitori allele-specifici (es. anti-G12C, -G12D), l’inibizione multiselettiva dello stato RAS(ON) consente di colpire l’intero spettro delle varianti G12, G13 e Q61 e, potenzialmente, i tumori RAS wild-type dipendenti dalla via RAS-MAPK, fornendo il razionale per un arruolamento ampio non ristretto ad un singolo allele.
RASolute 302 è uno studio di fase 3, internazionale, in aperto, randomizzato 1:1 (59 centri, 6 Paesi), che ha arruolato 500 pazienti con mPDAC progredito dopo una linea di terapia a base di fluoropirimidine o gemcitabina, ECOG PS 0-1, malattia misurabile e stato mutazionale di RAS documentato (su tessuto nell’87.4% e su ctDNA nel 12.6% dei casi). I pazienti sono stati randomizzati a daraxonrasib 300 mg/die per via orale oppure alla chemioterapia a scelta dello sperimentatore tra quattro regimi standard (gemcitabina-nab-paclitaxel, nal-IRI+5-FU/LV, mFOLFIRINOX, FOLFOX), senza crossover consentito. Gli endpoint primari erano duplici, OS e PFS (valutata mediante revisione centrale indipendente in cieco, BICR), nella sottopopolazione con mutazioni RAS G12 (91.8% degli arruolati). Endpoint secondari chiave comprendevano OS e PFS nella popolazione complessiva, ORR e outcomes riferiti dal paziente (tempo al deterioramento del dolore e della qualità di vita globale, EORTC QLQ-PAN26 e QLQ-C30).
Con un follow-up mediano di 8.5 mesi (analisi alla prima interim, data di cut-off 10 febbraio 2026), daraxonrasib ha determinato una riduzione del 60% del rischio di morte. Nella popolazione RAS G12, la OS mediana è risultata di 13.2 vs 6.6 mesi (HR 0.40; IC95% 0.30-0.54; p<0,001) e, nella popolazione complessiva, di 13.2 vs 6.7 mesi (HR 0.40; IC95% 0.30-0.53). La PFS mediana è stata di 7.3 vs 3.5 mesi (HR 0.45) nella popolazione RAS G12 e di 7.2 vs 3.6 mesi (HR 0,49) nella complessiva (p<0,001 per entrambe). Il tasso di risposta obiettiva è risultato più che triplicato (33.2% vs 11.8% nella popolazione RAS G12). Il beneficio è apparso consistente nei sottogruppi prespecificati, compreso quello, sebbene numericamente esiguo, dei pazienti senza mutazione RAS G12 (HR per OS 0.37). Rilevante il dato sugli outcomes riferiti dal paziente: il tempo mediano al deterioramento del dolore è stato di 9.0 vs 3.7 mesi (HR 0.51) e quello della qualità di vita globale di 5.6 vs 2,4 mesi (HR 0,60). Sul piano della sicurezza, il profilo di tossicità di daraxonrasib si è confermato diverso da quello della chemioterapia e clinicamente gestibile. Gli eventi avversi più frequenti sono stati dermatologici e gastrointestinali, prevalentemente di basso grado ma non trascurabili in frequenza: rash cutaneo (85.5%), diarrea (58.1%), stomatite/mucosite (53.1%), nausea (46.5%) e vomito (36.9%). Pur richiedendo una gestione attiva, rash e stomatite severi (grado ≥3) sono stati contenuti (13.7% e 12.0%) e una sostanziale assenza della mielotossicità tipica dei regimi citotossici (neutropenia di grado ≥3 1.7% vs 27.6%). L’elemento dirimente è il dato sulle interruzioni: nonostante una durata mediana di esposizione assai più lunga (6.2 vs 1.5-3.2 mesi), le sospensioni per tossicità correlata sono state nettamente inferiori (1.2% vs 11.2%), con un solo decesso correlato (polmonite). Nel complesso, pur a fronte di una tossicità dermatologica e gastrointestinale di frequenza elevata e non sempre agevole da tollerare, daraxonrasib presenta un profilo gestibile, in cui solo una minoranza marginale di pazienti è stata costretta a sospendere il trattamento.
È un risultato che valida clinicamente la strategia di inibizione sostenuta dello stato RAS(ON) come driver primario della malattia. A colpire è soprattutto la magnitudo dell’effetto, di entità senza precedenti nel carcinoma pancreatico. Un HR di 0.40 con un raddoppio della OS mediana, peraltro non ancora pienamente matura (limite superiore dell’IC “non raggiunto”), in una neoplasia storicamente refrattaria, giustifica il clamore con cui il dato è stato accolto e la concessione, da parte di FDA, di un programma di expanded access negli USA.
Sul versante della sicurezza e della qualità di vita, il profilo appare decisamente favorevole e, soprattutto, clinicamente gestibile. La tossicità, sopratutto gastroenterica e dermatologica, pur frequente, è prevedibile e governabile con misure profilattiche standardizzate.
Coerentemente con il beneficio ormai consolidato, lo studio è attualmente in fase di emendamento per consentire il proseguimento del trattamento con daraxonrasib oltre la progressione (beyond progression) e il crossover a daraxonrasib per i pazienti ancora in trattamento con chemioterapia standard. Per il contesto italiano, alcune considerazioni si impongono. Le sfide più immediate riguarderanno l’iter regolatorio e di rimborsabilità e il riposizionamento dell’intera sequenza terapeutica del mPDAC. Al momento in Italia il farmaco non è disponibile e, allo stato attuale, nessun programma di accesso anticipato è stato annunciato o pianificato per l’Europa e per l’Italia. Cautela nella comunicazione va mantenuta inoltre in quanto, pur a fronte di un beneficio senza precedenti, allo stato attuale dei dati non si configura come terapia curativa. Resta dunque un progresso concreto e importante, che apre prospettive nuove pur senza esaurire, da solo, il bisogno clinico. Fatta questa premessa, la direzione tracciata è chiara. Come sottolineato dal discussant alla Plenary Session dell’ASCO, l’obiettivo per i prossimi anni è che gli inibitori di RAS arrivino a dominare il panorama terapeutico e sperimentale del carcinoma pancreatico in tutti i suoi stadi, in monoterapia o in combinazioni razionali, così da offrire questi farmaci alla maggioranza dei pazienti. Perché ciò si realizzi, è auspicabile che l’iter approvativo e di rimborsabilità sia il più rapido possibile e che, nel frattempo, l’arruolamento negli studi clinici sia offerto ai pazienti in ogni linea di trattamento. In questa prospettiva, l’imminente apertura in Italia, in più centri, degli studi RASolute 303 (daraxonrasib ± gemcitabina-nab-paclitaxel in prima linea nel mPDAC) e RASolute 304 (daraxonrasib nel PDAC resecato, setting adiuvante) rappresenta la concreta opportunità di tradurre questo entusiasmo in un beneficio reale e governato.
Eileen M O’Reilly, Zev A Wainberg, Andrew E Hendifar, Mitesh J Borad, Filippo Pietrantonio, Shubham Pant, Pascal Hammel, Chiara Cremolini, Gulam A Manji, Paul E Oberstein, Ignacio Garrido-Laguna, Christoph Springfeld, Nilofer S Azad, Makoto Ueno, Stephen Y Chui, Ying Zhang, Hina Patel, Yeonju Lee, Zeena Salman, Brian M Wolpin; RASolute 302 Trial Investigators
The New England Journal of Medicine, 2026 May 31
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