La gestione degli eventi avversi immuno-correlati (irAEs) nei pazienti trattati con inibitori dei checkpoint immunologici (ICIs) rappresenta una sfida importante nella pratica clinica oncologica. Studi retrospettivi hanno suggerito che il trattamento immunosoppressivo degli irAEs potrebbe compromettere la sopravvivenza nei pazienti con melanoma trattati con ICIs. Questo studio analizza tale associazione in diversi tipi di tumore utilizzando i dati di sei studi clinici internazionali di fase II/III.
Questo articolo riveste particolare importanza per la pratica clinica, in quanto fornisce la prima analisi sistematica dell’impatto dei corticosteroidi e degli immunosoppressori di seconda linea sulla sopravvivenza in una popolazione ampia e diversificata di pazienti trattati con la combinazione anti-PD-1 + anti-CTLA-4.
Lo studio ha analizzato i dati individuali dei pazienti dai bracci di trattamento con anti-PD-1 + anti-CTLA-4 di sei studi clinici (CheckMate-067, -142, -214, -648, -743, e -9LA), che includevano pazienti con melanoma, carcinoma colorettale MSI-H/dMMR, carcinoma renale, carcinoma squamoso dell’esofago, mesotelioma pleurico maligno e carcinoma polmonare non a piccole cellule.
I risultati principali mostrano che su 1.959 pazienti trattati con anti-PD-1 + anti-CTLA-4, 834 (43%) hanno ricevuto immunosoppressione sistemica per eventi avversi correlati al trattamento. 832 pazienti (100%) hanno ricevuto corticosteroidi e 81 pazienti (10%) hanno ricevuto immunosoppressori di seconda linea. Dosi di picco più elevate di corticosteroidi sono state associate a una peggiore sopravvivenza libera da progressione (PFS): HR aggiustato 1,15 (IC 95% 1,02-1,29) per 1 vs 0,5 mg/kg di prednisolone e HR 1,43 (IC 95% 1,05-1,96) per 2 vs 0,5 mg/kg. Effetti simili sono stati osservati per la sopravvivenza globale (OS): HR 1,21 (IC 95% 1,06-1,39) e HR 1,66 (IC 95% 1,17-2,37) per 1 e 2 vs 0,5 mg/kg rispettivamente. La dose cumulativa di corticosteroidi non è risultata associata alla sopravvivenza. L’uso di immunosoppressori di seconda linea ha mostrato un HR di 1,23 (IC 95% 0,90-1,68) per la PFS e 1,25 (IC 95% 0,88-1,77) per l’OS.
Tuttavia, è importante sottolineare alcuni aspetti. Primo, le differenze tra le indicazioni terapeutiche: la frequenza degli eventi avversi che hanno richiesto immunosoppressione variava considerevolmente tra gli studi, la magnitudine dell’associazione tra dose di picco dei corticosteroidi e sopravvivenza variava per indicazione e solo il 10% dei pazienti ha ricevuto immunosoppressori di seconda linea, con numeri troppo piccoli per trarre conclusioni definitive. Secondo, i limiti dello studio: i protocolli degli studi clinici potrebbero differire dalla pratica clinica quotidiana, la familiarità dei clinici con la gestione degli irAEs è aumentata nel tempo e non si può escludere completamente il confondimento residuo.
In conclusione, questo studio fornisce evidenze importanti che suggeriscono come dosi di picco più elevate di corticosteroidi per il trattamento degli irAEs siano associate a una peggiore sopravvivenza in diversi tipi di tumore, mentre la dose cumulativa non lo sia. Questi dati suggeriscono la necessità di riconsiderare gli approcci alla gestione degli irAEs, iniziando con dosi più basse di corticosteroidi quando possibile.
Le attuali linee guida raccomandano un approccio step-down per i corticosteroidi, consigliando 1-2 mg/kg di prednisone per molti irAEs di grado 3 o superiore. Sebbene l’immunosoppressione tempestiva sia necessaria in alcuni casi per prevenire la cronicizzazione e la mortalità, i clinici dovrebbero considerare di iniziare con dosi più basse di corticosteroidi quando possibile.
Rik J. Verheijden, MSc, Jolien S. de Groot, MD, PhD, Babs O. Fabriek, PhD, Miki N. Hew, MD, PhD, Anne M. May, and Karijn P.M. Suijkerbuijk, MD, PhD 
Journal of Clinical Oncology
