Articoli Scientifici

Darolutamide and Survival in Metastatic, Hormone-Sensitive Prostate Cancer

Matthew R. Smith, M.D., Ph.D., Maha Hussain et al. hanno pubblicato su “The New England Journal of Medicine” un articolo relativo al ruolo della Darolutamide nel trattamento della neoplasia prostatica metastatica ormonosensibile.
La Darolutamide è un potente inibitore del recettore degli androgeni, associato ad un’aumentata sopravvivenza globale nei pazienti affetti da carcinoma prostatico non metastatico, ormonoresistente.
In questo studio internazionale di fase III, randomizzato, doppio cieco, placebo-controlled, è stata confrontata l’efficacia della combinazione di Darolutamide, Docetaxel e terapia di deprivazione androgenica (LHRH agonista o antagonista), con l’associazione di placebo, Docetaxel e terapia di deprivazione androgenica nei pazienti affetti da carcinoma della prostata metastatico, ormonosensibile.
Da settembre 2016 a giugno 2018 sono stati arruolati 1306 pazienti provenienti da 23 nazioni differenti, di età ≥18 anni, con ECOG=0-1, affetti da neoplasia prostatica metastatica ormonosensibile confermata all’esame citologico o istologico, con metastasi individuate alla TC, alla scintigrafia ossea o alla MRI. Sono stati esclusi pazienti che presentavano unicamente coinvolgimento dei linfonodi regionali, sottoposti a terapia di deprivazione androgenica più di 12 settimane prima della randomizzazione, a terapia con inibitori di seconda generazione dei pathways del recettore androgenico, a chemioterapia o immunoterapia per neoplasia prostatica prima della randomizzazione o che erano stati sottoposti a radioterapia nelle 2 settimane precedenti la randomizzazione.
Tutti i pazienti hanno ricevuto terapia di deprivazione androgenica o sono stati sottoposti ad orchiectomia entro le 12 settimane precedenti la randomizzazione e nelle 6 settimane successive a questa sono stati sottoposi a 6 cicli di Docetaxel (75 mg/m2 q21). I pazienti sono stati randomizzati in rapporto di 1:1 nel gruppo con Darolutamide (alla dose di 600 mg BID associata ai pasti) o nel gruppo placebo. Il trattamento è stato interrotto in caso di progressione della sintomatologia, cambiamento nella terapia antineoplastica, effetti collaterali inaccettabili, scarsa compliance o decisione del medico o del paziente.
L’obiettivo primario era valutare la sopravvivenza globale, definita come il periodo di tempo intercorso tra la randomizzazione e l’exitus per qualsiasi causa.
Da tale studio è emerso come la sopravvivenza globale, valutata a seguito del decesso di 533 pazienti (229 nel gruppo con Darolutamide e 304 nel gruppo placebo) sia significativamente maggiore nei pazienti che ricevono Darolutamide in associazione a Docetaxel e terapia di deprivazione androgenica rispetto al gruppo con soli Docetaxel e terapia di deprivazione androgenica.
Darolutamide è stata difatti associata ad una riduzione del 32.5% del rischio di exitus: la sopravvivenza globale a 4 anni è risultata pari al 62.7% (95% CI, 58.7. to 66.7) nel gruppo con Darolutamide e 50.4% nel gruppo placebo (95% CI, 46.3 to 54.6).
Tra gli obiettivi secondari, è emerso come l’intervallo di tempo intercorso prima di una progressione di malattia sia significativamente maggiore nei pazienti trattati con darolutamide rispetto al gruppo placebo (hazard ratio, 0.79, P=0.01), così come la sopravvivenza libera da eventi scheletrici sintomatici (hazard ratio 0.61, P<0.001) il tempo di la comparsa di un primo evento scheletrico (hazard ratio 0.71, P=0.02) e il tempo intercorso prima di iniziare una successiva chemioterapia (hazard ratio 0.39, con P<0.001).
Non hanno invece raggiunto la significatività statistica il tempo d’insorgenza del primo evento scheletrico sintomatico, il tempo dell’inizio di una terapia antalgica con oppioidi per 7 giorni o più e il tempo di peggioramento dei sintomi fisici correlati alla malattia.
L’incidenza di eventi avversi di qualunque grado, è apparsa simile nei due gruppi. Tra i più frequenti, sono emersi alopecia (nel 40.5% dei pazienti trattati con Darolutamide vs 40.6% nei pazienti trattati con placebo), neutropenia (rispettivamente 39.3% vs 38.8% rispettivamente), fatigue (33.1% vs 32.9%) e anemia (27.8% vs 25.1%).
L’associazione di darolutamide con la terapia androgenodeprivativa e la chemioterapia migliora l’OS nei pazienti con malattia metastatica ormonosensibile.
Questo risultato rispecchia i dati presenti in letteratura dello studio PEACE-1 e ARASENS in cui l’aggiunta alla terapia adrogenodeprivativa e chemioterapica di abiraterone e darolutamide rispettivamente determina un aumento dell’OS rispetto alla combinazione docetaxel e trattamento ormonale
Tra i punti di forza di questo trial si può citare l’ampiezza del campione, che ha incluso pazienti con metastasi ossee, viscerali, o entrambe, consentendo così di condurre un’analisi statisticamente significativa.
Tuttavia, tale studio non permette di valutare il rapporto rischio beneficio per i pazienti con malattia metastatica ricorrente o con metastasi unicamente linfonodali o entrambe e non permette di valutare l’efficacia e la sicurezza in pazienti con ECOG ≥ 2, in quanto esclusi da tale trial.


Matthew R Smith, Maha Hussain, Fred Saad, Karim Fizazi, Cora N Sternberg, E David Crawford, Evgeny Kopyltsov, Chandler H Park, Boris Alekseev, Álvaro Montesa-Pino, Dingwei Ye, Francis Parnis, Felipe Cruz, Teuvo L J Tammela, Hiroyoshi Suzuki, Tapio Utriainen, Cheng Fu, Motohide Uemura, María J Méndez-Vidal, Benjamin L Maughan, Heikki Joensuu, Silke Thiele, Rui Li, Iris Kuss, Bertrand Tombal, ARASENS Trial Investigators

The New England Journal of Medicine, 2022 Mar 24

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