Il trattamento con carboplatino + paclitaxel (CP) è lo standard di cura di prima linea del carcinoma endometriale in stadio avanzato, tuttavia la sopravvivenza mediana risulta inferiore a 3 anni. L’uso di anti-PD(L)-1 in associazione con chemioterapia ha migliorato gli outcomes di sopravvivenza in vari istotipi tumorali. Lo studio RUBY (NCT03981796) ha valutato l’efficacia e la sicurezza dell’anti-PD-1 dostarlimab (D) in associazione con carboplatino e paclitaxel, rispetto alla sola chemioterapia nei carcinomi endometriali in stadio avanzato.
RUBY è uno studio di fase III, globale, randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, placebo-controllato. I pazienti affetti da carcinoma endometriale in stadio avanzato sono stati randomizzati 1:1 a ricevere dostarlimab 500 mg o placebo, più carboplatino AUC 5 e paclitaxel 175 mg/m2 Q3W (6 cicli), seguito da dostarlimab 1000 mg, o placebo in monoterapia Q6W fino a 3 anni. Gli endpoint primari erano la sopravvivenza libera da malattia (PFS) in accordo ai criteri RECIST v1.1 e la sopravvivenza globale (OS).
Dei 494 pazienti sottoposti a randomizzazione, 118 (23,9%) presentavano tumori con mismatch repair deficiency (dMMR) e con elevata instabilità dei microsatelliti (MSI-H). Nella popolazione dMMR-MSI-H, la PFS stimata a 24 mesi è stata del 61,4% nel gruppo dostarlimab e del 15,7% nel gruppo placebo (hazard ratio per progressione o morte 0,28; IC 95%, da 0,16 a 0,50; P<0,001). Nella popolazione complessiva, la PFS a 24 mesi è stata del 36,1% nel gruppo dostarlimab e del 18,1% nel gruppo placebo (hazard ratio 0,64; 95% CI, da 0,51 a 0,80; P<0,001). La sopravvivenza globale a 24 mesi è stata del 71,3% con dostarlimab e del 56,0% con placebo (hazard ratio per morte 0,64; 95% CI, da 0,46 a 0,87). Gli eventi avversi più comuni verificatisi o peggiorati durante il trattamento sono stati nausea (53,9% dei pazienti nel gruppo dostarlimab e 45,9% di quelli nel gruppo placebo), alopecia (53,5% e 50,0%) e astenia (51,9% e 54,5 %). Gli eventi avversi gravi (SAE) sono stati più frequenti nel gruppo dostarlimab rispetto al gruppo placebo.
Nel complesso, dostarlimab in associazione a carboplatino e paclitaxel ha mostrato benefici di PFS statisticamente e clinicamente significativi nella popolazione globale ed in quella dMMR/MSI-H rispetto alla sola chemioterapia. Inoltre, un beneficio clinicamente rilevante in termini di PFS è stato osservato anche nella popolazione MMRp/MSS. In tutte le popolazioni è stata osservata una tendenza iniziale verso un miglioramento della OS. In considerazione di questi dati, la combinazione di dostarlimab + carboplatino + paclitaxel si candida come nuovo standard di prima linea per i pazienti con carcinoma endometriale avanzato. Cionondimeno, il beneficio inferiore osservato nei pazienti pMMR/MSS richiede conferma con un follow-up più lungo. Inoltre, alla luce della maggior incidenza di eventi avversi nei pazienti che ricevono chemio-immunoterapia, risulta fondamentale identificare ulteriori biomarcatori che possano predire resistenza o efficacia del trattamento immunoterapico nei pazienti pMMR-MSS al fine di non esporre a tossicità potenzialmente rilevanti pazienti che hanno poca probabilità di avere beneficio dall’aggiunta di dostarlimab.
Mansoor R Mirza, Dana M Chase, Brian M Slomovitz, René dePont Christensen, Zoltán Novák, Destin Black, Lucy Gilbert, Sudarshan Sharma, Giorgio Valabrega, Lisa M Landrum, Lars C Hanker, Ashley Stuckey, Ingrid Boere, Michael A Gold, Annika Auranen, Bhavana Pothuri, David Cibula, Carolyn McCourt, Francesco Raspagliesi, Mark S Shahin, Sarah E Gill, Bradley J Monk, Joseph Buscema, Thomas J Herzog, Larry J Copeland, Min Tian, Zangdong He, Shadi Stevens, Eleftherios Zografos, Robert L Coleman, Matthew A Powell; RUBY Investigators 
The New England Journal of Medicine, 2023 Mar 27
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