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Efficacy of Selpercatinib in RET Fusion–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer

Le fusioni di RET sono state identificate nell’1-2% dei pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule e sono caratterizzate da spiccata tendenza alla metastatizzazione encefalica.1 Queste alterazioni sono maggiormente frequenti nel sesso femminile, nei non fumatori e nelle istologie adenocarcinoma e carcinoma scarsamente differenziato.
Molecole con attività multi-target sono state testate su pazienti con alterazioni del gene RET dimostrando solo debole attività clinica, probabilmente a causa della loro bassa selettività e della maggiore tossicità dose-limitante legata alla concomitante attività inibitoria su altre chinasi.2
In modelli pre-clinici, selpercatinib (LOXO-292) si è dimostrato un potente inibitore, altamente selettivo, contro fusioni e mutazioni puntiformi di RET, con spiccata capacità di diffusione encefalica.3
Lo studio di fase I-II LIBRETTO-001 ha valutato sicurezza ed efficacia di selpercatinib in pazienti affetti da neoplasia solida con alterazione di RET (fusione o mutazione). I risultati relativi ai pazienti affetti da NSCLC avanzato sono stati recentemente pubblicati nella rivista New England Journal of Medicine.4
Lo studio ha arruolato pazienti affetti da NSCLC avanzato precedentemente pretrattati con chemioterapia a base di platino (n=105) e treatment-naïve (n=39). I pazienti che avevano ricevuto precedenti trattamenti sistemici erano nella maggior parte dei casi altamente pre-trattati, con una mediana di 3 trattamenti sistemici. In particolare, il 55% aveva già effettuato un trattamento con immunoterapia e il 48% aveva già ricevuto un trattamento con farmaci inibitori multi-target con attività su RET.
L’obiettivo primario dello studio era la proporzione di risposte secondo valutazione centralizzata. Gli obiettivi secondari erano: durata della risposta, sopravvivenza libera da progressione e safety.
Nei pazienti pretrattati, la proporzione di risposte obiettive era del 64% (IC 95%: 54-73) con una durata mediana della risposta di 17,5 mesi (IC 95%: 12,1-non raggiunto), il 63% di questi manteneva la risposta radiologica ad un follow-up mediano di 12 mesi. I pazienti treatment-naïve mostravano una proporzione di risposte obiettive dell’85% (IC 95%: 70-94%), con il 90% dei pazienti che manteneva la risposta ad un follow-up mediano di 6 mesi. Dieci degli 11 pazienti con lesioni encefaliche misurabili mostravano una risposta obiettiva intracranica.
Il trattamento ha mostrato un buon profilo di tollerabilità. Gli eventi avversi più comuni di grado ≥ 3 sono stati l’ipertensione (14%), l’incremento delle transaminasi (10-12%), l’iponatriemia (6%) e la linfopenia (6%).
Considerando tutti i pazienti arruolati nello studio (n=531), solo il 30% ha richiesto una riduzione della dose a causa degli eventi avversi farmaco-relati, e solo nel 2% dei pazienti è stata necessaria l’interruzione del trattamento.
La proporzione e la durata delle risposte sono in linea con quelli ottenuti con altri trattamenti target che oggi rappresentano lo standard di prima linea (inibitori di EGFR, ALK e ROS-1).
L’esperienza acquisita con gli altri trattamenti target ci ha insegnato che dati di efficacia così convincenti insieme ad un buon profilo di tossicità, rendono non necessario (oltre che di dubbia eticità) uno studio di confronto con l’attuale standard di trattamento.
Gli inibitori selettivi di RET, selpercatinib (Loxo-292) e pralsetinib (Blu-667) entrano prepotentemente nella lista dei trattamenti target che incidono in maniera netta sulla storia di malattia allargando la famiglia delle neoplasie polmonari oncogene-addicted. Questi farmaci non sono ancora disponibili nella pratica clinica ma è possibile richiederne l’uso nominale.
Il numero sempre crescente di nuovi target (RET, MET, HER-2, NTRK) e la possibilità di rapido accesso ai farmaci impongono la disponibilità in tutto il territorio di una completa diagnostica molecolare per garantire a tutti i pazienti la miglior opzione terapeutica.

1. Wang R, Hu H, Pan Y, et al. RET fusions define a unique molecular and clinicopathologic subtype of non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2012;30:4352–9
2. Yoh K, Seto T, Satouchi M, et al. Vandetanib in patients with previously treated RET-rearranged advanced non-smallcell lung cancer (LURET): an open-label, multicentre phase 2 trial. Lancet Respir Med 2017; 5: 42-50
3. Subbiah V, Velcheti V, Tuch BB, et al. Selective RET kinase inhibition for patients with RET-altered cancers. Ann Oncol 2018; 29: 1869-76
4. Drilon A, Oxnard GR, Tan DSW, et al. Efficacy of Selpercatinib in RET Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2020;383(9):813-824


Alexander Drilon, Geoffrey R Oxnard, Daniel S W Tan, Herbert H F Loong, Melissa Johnson, Justin Gainor, Caroline E McCoach, Oliver Gautschi, Benjamin Besse, Byoung C Cho, Nir Peled, Jared Weiss, Yu-Jung Kim, Yuichiro Ohe, Makoto Nishio, Keunchil Park, Jyoti Patel, Takashi Seto, Tomohiro Sakamoto, Ezra Rosen, Manisha H Shah, Fabrice Barlesi, Philippe A Cassier, Lyudmila Bazhenova, Filippo De Braud, Elena Garralda, Vamsidhar Velcheti, Miyako Satouchi, Kadoaki Ohashi, Nathan A Pennell, Karen L Reckamp, Grace K Dy, Jürgen Wolf, Benjamin Solomon, Gerald Falchook, Kevin Ebata, Michele Nguyen, Binoj Nair, Edward Y Zhu, Luxi Yang, Xin Huang, Elizabeth Olek, S Michael Rothenberg, Koichi Goto, Vivek Subbiah  

The New England Journal of medicine, 2020 Aug. 27

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