Il carcinoma uroteliale è una neoplasia molto aggressiva, responsabile di oltre 200.000 decessi all’anno nel mondo. Dopo decenni dalla definizione dello standard terapeutico di prima linea, fondamentalmente basato su una doppietta di chemioterapia platinum-based (Cis/carbo platino + gemcitabina), siamo finalmente ad un punto di svolta epocale grazie ai risultati dello studio EV-302 (NCT04223856). Questo importante trial di fase III multicentrico internazionale, randomizzato, in aperto, confronta pazienti affetti da carcinoma uroteliale avanzato non pretrattato sottoposti a chemioterapia classica, ovvero doppietta con cisplatino (o carboplatino nei pazienti cisplatino unfit) + gemcitabina, vs la combinazione sperimentale rappresentata da enfortumab vedotin (EV), un ADC diretto contro la nectina 4 (1.25 mg/kg, gg 1,8 q21), e pembrolizumab (P), un PD-1 inibitore (200 mg g1 q21). La chemioterapia poteva essere proseguita per un massimo di 6 cicli ed era consentita un’eventuale immunoterapia di mantenimento. Il pembrolizumab poteva essere proseguito fino ad un massimo di 35 cicli e l’enfortumab fino a PD o tossicità inaccettabile.
Endpoints primari dello studio erano la progression-free survival (PFS) con revisione blinded indipendente, e l’overall survival (OS). Gli endpoint secondari erano rappresentati dal tasso di risposta globale (ORR), dalla durata della risposta (DOR), valutati mediante BICR secondo i criteri RECIST v1.1, nonché il tempo al peggioramento del dolore e la safety.
Il trial ha arruolato 886 pazienti affetti da carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico non trattati in precedenza e idonei alla chemioterapia a base di platino, indipendentemente dall’espressione di PD-L1 o di nectina 4. I pazienti sono stati randomizzati 1:1 a ricevere chemioterapia tradizionale (n=444) o la terapia sperimentale (n=442) con EV + P. Il follow-up mediano è stato di circa 17 mesi. Il numero mediano di cicli somministrati è stato di 12 nel braccio sperimentale (range, 1-46) e 6 in quello standard (range, 1-6).
Lo studio è risultato positivo, dimostrando la superiorità del trattamento sperimentale rispetto alla chemioterapia, ottenendo una PFS mediana di 12.5 mesi vs 6.3 mesi (HR 0.45; 95%CI 0.38-0.54; P<0.001) e una OS mediana di 31.5 mesi vs 16.1 mesi (HR 0.47; 95%CI 0.38-0.58; P<0.001). A 12 mesi, la percentuale stimata di pazienti vivi è stata del 78.2% (95% CI, 73.9-81.9) nel braccio sperimentale vs 61.4% (95% CI, 56.6-65.9) nel braccio standard. Interessante notare come le curve di OS si separino precocemente e anche nell’analisi prepianificata venga confermato il beneficio del trattamento sperimentale in tutti i sottogruppi analizzati.
Per quanto riguarda gli endpoint secondari, nel braccio sperimentale è stato osservato un tasso di risposte complete del 29.1% (127/437) vs 12.5% (55/441) del braccio standard. La durata mediana della risposta è non è stata raggiunta per i pazienti trattati con EV+P mentre è stata di 7 mesi per i pazienti trattati con chemioterapia. Non è stata riportata una differenza significativa in termini di ritardo alla progressione del dolore dai patient-reported outcomes nei due gruppi di pazienti.
Lo spettro di tossicità riportate risulta differente tra i due bracci, con più elevata incidenza di neuropatia sensoriale periferica (50% grado 1-2, 3.5% grado 3-4), iperglicemia (11% grado 1-2, 5% grado 3-4) e rash cutaneo nei pazienti trattati con EV+P.
FDA, sulla scorta dei dati combinati della coorte A e K dello studio di fase 1/2 EV-103/KEYNOTE-869 (NCT03288545), ha già concesso l’approvazione accelerata per la combinazione EV+P per i pazienti con carcinoma uroteliale che non possono essere sottoposti alla chemioterapia di prima linea contenente cisplatino.
I dati rilevanti emersi da questo studio hanno il potenziale di cambiare la pratica clinica e fornire un nuovo standard of care per il trattamento di prima linea dei pazienti affetti da tumore vescicale metastatico.
Thomas Powles, Begoña P Valderrama, Shilpa Gupta, Jens Bedke, Eiji Kikuchi, Jean Hoffman-Censits, Gopa Iyer, Christof Vulsteke, Se Hoon Park, Sang Joon Shin, Daniel Castellano, Giuseppe Fornarini, Jian-Ri Li, Mahmut Gümüş, Nataliya Mar, Yohann Loriot, Aude Fléchon, Ignacio Duran, Alexandra Drakaki, Sujata Narayanan, Xuesong Yu, Seema Gorla, Blanca Homet Moreno, Michiel S van der Heijden; EV-302 Trial Investigators 
The New England Journal of Medicine, 2024 Mar 7
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