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Final Results From the Randomized Phase III ASCENT Clinical Trial in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer and Association of Outcomes by Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 and Trophoblast Cell Surface Antigen 2 Expression

Bardia et al. riportano i risultati finali dello studio ASCENT che studia il sacituzumab govitecan (SG), l’anticorpo farmaco-coniugato (ADC) che ha come bersaglio l’antigene di superficie delle cellule del trofoblasto 2 (Trop-2) legato al paylod citotossico SN-38 attraverso un linker idrolisabile.
Il SG è stato confrontato con la chemioterapia a scelta del clinico (TPC), in pazienti con carcinoma mammario triplo negativo metastatico (mTNBC) già precedentemente trattate con almeno due linee chemioterapiche.
Nell’analisi finale sono stati considerati come endpoint la progressione libera da malattia (PFS), la sopravvivenza globale (OS), le risposte e la durata delle risposte nella popolazione Intent-to-treat. Inoltre, è stata effettuata un’analisi post-hoc nel sottogruppo di pazienti con diversa espressione di HER2 0, HER2 low ed espressione della Trop2.
In termini di efficacia SG ha migliorato la PFS, con una mediana di 4.8 mesi vs 1.7 mesi della TPC (HR 0.41 [95% CI, 0.33 – 0.52), che indica una riduzione del 59% del rischio di progressione della malattia o di morte a favore del SG. SG ha migliorato anche la sopravvivenza globale (OS), con una mediana pari a 11.8 mesi vs 6.9 mesi della TPC (HR 0.51 [95% CI, 0.42-0.63), con una riduzione del 49% del rischio di morte sempre a favore SG. In termini di attività il SG rispetto al TPC ha raggiunto il 31% di risposte globali (vs 4%; p<.0001), il 40% di beneficio clinico (vs 8%; p<.0001), una mediana di durata di risposte di 6.3 mesi (vs 3.6) e un tempo alla risposta di 1.5 mesi (vs 1.5).
L’analisi stratificata per sottogruppo, relativamente alla variabile di espressione di Trop-2, non ha evidenziato differenze significative di efficacia. L’efficacia del SG nei tumori a bassa espressione di Trop-2 potrebbe essere spiegata dall’effetto bystander della molecola, dall’alta affinità di legame e dall’elevato rapporto farmaco-anticorpo, che portano a un’efficacia dell’attività antitumorale anche con bassa espressione antigenica.
Gli autori riconoscono le limitazioni, tra cui la natura esplorativa delle analisi di sottogruppo, le dimensioni del campione, l’uso di tessuti d’archivio e la mancanza di analisi pre-specificate. Tuttavia, concludono che il SG abbia migliorato gli esiti rispetto alla TPC nel mTNBC pretrattato, confermando che il test immunoistochimico di Trop-2 non è imprescindibile per il trattamento con SG.
Per quanto riguarda la popolazione di pazienti di cui era nota l’immunoistochimica (IHC) per HER2 (78% del totale), il 71% dei pazienti è risultato essere HER2 IHC 0, mentre il 29% HER2-Low. Anche in questo caso, l’analisi di sottogruppo relativa a questa variabile non ha mostrato differenze statisticamente significative.
L’analisi del profilo di sicurezza aggiornata, peraltro, non ha rilevato difformità rispetto alle precedenti analisi, dimostrando un livello di tollerabilità a SG complessivamente accettabile.
I risultati finali dello studio ASCENT confermano le iniziali implicazioni cliniche in termini di miglioramenti significativi della sopravvivenza libera da progressione e della sopravvivenza globale con SG rispetto alle opzioni chemioterapiche standard nelle pazienti affette da carcinoma mammario triplo negativo metastatico. Il sacituzumab govitecan rappresenta il primo ADC entrato nella strategia terapeutica dei tumori TN in fase avanzata e che ha determinato una revisione dell’algoritmo terapeutico in questo setting di pazienti dalla difficile gestione. Sono in corso studi in cui il SG è sperimentato in fasi più precoci (I linea metastatica associato o meno a pembrolizumab sulla base della espressione del PDL1 e a confronto con chemioterapia standard); tali risultati saranno di estrema importanza per la definizione futura del miglior profilo terapeutico della malattia TN in fase avanzata.


Aditya Bardia, Hope S Rugo, Sara M Tolaney, Delphine Loirat, Kevin Punie, Mafalda Oliveira, Adam Brufsky, Kevin Kalinsky, Javier Cortés, Joyce O’ Shaughnessy, Véronique Diéras, Lisa A Carey, Luca Gianni, Martine Piccart-Gebhart, Sibylle Loibl, Oh Kyu Yoon, Yang Pan, Scott Hofsess, See-Chun Phan, Sara A Hurvitz

Journal of Clinical Oncology, 2024 May 20

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