La chemioterapia a base di cisplatino è l’opzione terapeutica maggiormente raccomandata nelle neoplasie uroteliali metastatiche (mUC). Tuttavia, circa il 50% dei pazienti affetti da questa patologia è considerato non eleggibile al trattamento con cisplatino per ridotta funzionalità renale, per scarso Performance Status (secondo scala ECOG), oppure per controindicazioni specifiche come insufficienza cardiaca o deficit uditivo. Inoltre, molti pazienti in questo setting sono in età avanzata o hanno comorbidità importanti che controindicano l’utilizzo del cisplatino. Tuttavia, i regimi alternativi, come la combinazione di carboplatino e gemcitabina, sono meno efficaci in termini di tassi di risposta, a fronte di tossicità ematologiche sovrapponibili. Negli ultimi anni, gli anticorpi anti-PD1/anti-PD-L1 sono entrati nel trattamento del mUC. L’anticorpo anti-PD-L1 avelumab, per esempio, è utilizzato nella terapia di mantenimento dei pazienti con stabilità o risposta di malattia dopo chemioterapia a base di platino, con buoni risultati in sopravvivenza libera da progressione (PFS) e in sopravvivenza globale (OS).
Lo studio ARIES è stato condotto per valutare l’attività e la sicurezza di avelumab in prima linea in pazienti con neoplasia uroteliale localmente avanzata o metastatica, non eleggibili a chemioterapia con cisplatino e con espressione di PD-L1 sul tessuto tumorale (TPS score 5%). I pazienti hanno ricevuto il trattamento con avelumab 10 mg/kg per via endovenosa ogni 2 settimane fino a progressione di malattia, tossicità inaccettabile o decisione del medico o del paziente. L’endpoint primario era l’OS a 1 anno, mentre gli endpoint secondari erano l’OS mediana, la mPFS, il tasso di risposta globale, la durata della risposta, la sicurezza e la tollerabilità.
Nello studio sono stati inclusi 71 pazienti; l’età mediana era di 75 anni (range 38-88 anni), con il 93% dei pazienti di età 65 anni e il 27% 80 anni; nel 77.5% dei casi il performance status ECOG era 1 o 2. Il tumore della vescica era il tumore primario nel 73.2% dei casi; il 43.7% e il 25.3% dei pazienti presentavano rispettivamente metastasi polmonari ed epatiche. Le ragioni principali di ineleggibilità al cisplatino erano una ridotta clearance (<60 ml/min) (70.4% dei casi) e un ECOG performance status pari a 2 (31%).
Con un tempo di follow-up mediano di 10.0 mesi, l’OS mediana è stata di 10.0 mesi (95% CI 5.5-14.5 mesi) e la probabilità di essere vivi a 1 anno pari al 43%. La PFS mediana è stata di 2.0 mesi (95% CI 1.7-2.3 mesi). L’8.5% dei pazienti ha ottenuto una risposta completa (CR), mentre il 15.5% ha avuto una risposta parziale (PR).
Eventi avversi di qualsiasi grado si sono verificati nel 49.3% dei pazienti, con eventi di grado 3 o 4 nel 8.5% dei casi. L’evento avverso di grado elevato più frequente è stata la reazione infusionale di grado 3. L’interruzione del trattamento a causa degli eventi avversi è stata necessaria in 7 casi (9.9%) e in 3 casi (4.2%) il trattamento è stato sospeso definitivamente a causa della tossicità.
Lo studio non ha raggiunto la percentuale di OS a 1 anno prevista. Ciononostante, l’ORR e i risultati di sopravvivenza supportano l’attività di avelumab nel trattamento delle neoplasie uroteliali, andando ad affiancare numerosi studi che hanno dimostrato l’efficacia dell’immunoterapia nel trattamento del mUC nei pazienti platino-ineleggibili (IMvigor210, KEYNOTE-052) e non solo.
Lo studio ARIES ha evidenziato il ruolo essenziale della selezione clinica dei pazienti eleggibili all’immunoterapia per una loro migliore gestione; infatti, condizioni cliniche precarie, la presenza di metastasi epatiche e tumori primitivi non vescicali sono risultati correlati a una peggior prognosi. Inoltre, è necessario definire fattori predittivi molecolari per selezionare al meglio i trattamenti.
Questo studio presenta alcune limitazioni; in primo luogo, la mancanza di randomizzazione e di un gruppo di controllo non consentono di ottenere dati di confronto tra avelumab in monoterapia rispetto a chemioterapia a base di carboplatino seguita dal mantenimento con avelumab, che rimane ad oggi lo standard di cura per i pazienti cisplatino-ineleggibili.
R Iacovelli, C Ciccarese, M Brunelli, N Battelli, C Buttigliero, C Caserta, S Buti, D Santini, C Carella, L Galli, E Verri, P Ermacora, S Merler, C Masini, R De Vivo, L Milesi, F Spina, M Rizzo, I Sperduti, G Fornarini, G Tortora 
Annals of Oncology, Nov. 22
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