Il colangiocarcinoma intraepatico è una neoplasia rara e, nella quasi totalità dei casi, con prognosi infausta. In circa il 14% dei pazienti affetti da colangiocarcinoma intraepatico sono state riscontrate alterazioni del recettore 2 del fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR2). Due inibitori selettivi di FGFR1-3, pemigatinib e infrigatinib, sono stati approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento della malattia metastatica, avanzata e refrattaria ad altre terapie. Il meccanismo d’azione di questi due inibitori di FGFR si basa sulla formazione di un legame reversibile con il dominio del recettore FGF e la loro efficacia è limitata dallo sviluppo di mutazioni di resistenza nel dominio chinasico dello stesso recettore.
FOENIX-CCA2 è uno studio multicentrico di fase II, in aperto ed a singolo braccio con lo scopo di valutare l’efficacia e la sicurezza di Futibatinib, un inibitore irreversibile di FGFR1-4, molecola di nuova generazione con uno spettro di blocco più ampio rispetto agli altri inibitori (pemigatinib e infigratinib) ed una minore probabilità di indurre mutazioni di resistenza secondarie. Il trial ha arruolato pazienti con colangiocarcinoma intraepatico avanzato o metastatico, positivo per alterazioni FGFR2, e con malattia in progressione dopo una o più linee terapeutiche (esclusi i pazienti precedentemente trattati con la stessa classe di farmaci).
I pazienti hanno ricevuto Futibatinib per os al dosaggio di 20 mg/die fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile. Pazienti con beneficio clinico hanno potuto proseguire il trattamento con Futibatinib beyond progression in accordo con lo sponsor. L’endpoint primario dello studio è costituito dal tasso di risposta di malattia (parziale o completa). Endpoint secondari sono: la durata di risposta, la sopravvivenza libera da malattia (PFS), la sopravvivenza globale (OS) e la safety.
Tra il 16 aprile 2018 e il 29 novembre 2019 sono stati screenati 783 pazienti, di cui poi ne sono stati arruolati 103 (13%), confermando il valore atteso legato alla caratteristica molecolare necessaria per beneficiare del trattamento target. Dei 103 pazienti arruolati, 43 hanno avuto risposta di malattia al trattamento (42%; 95% CI, 32-52) incluso 1 paziente che avuto una risposta completa di malattia; in circa 85 pazienti si è riscontrata, invece, stabilità di malattia (83%; 95% CI, 74-89). La durata mediana di risposta è stata di circa 9.7 mesi. Interessante notare che il tasso di risposta è stato indipendente da altre caratteristiche cliniche dei pazienti o dal numero di linee terapeutiche precedenti (il 50% dei pazienti aveva già ricevuto almeno due linee di terapia). In circa il 15% dei pazienti si è riscontrata una progressione di malattia entro i 3 mesi dall’avvio della terapia. Ad un follow up mediano di 17.1 mesi, la PFS mediana è stata di 9 mesi (95% CI, 6.9-13.1) e la OS mediana di 21.7 mesi (95% CI, 56-75).
Riguardo alla safety, i più frequenti eventi avversi di qualsiasi grado sono stati iperfosfatemia (85%), alopecia (33%), stomatite (30%), diarrea (28%), secchezza cutanea (27%), e fatigue (25%) e solamente il 2% dei pazienti ha sospeso definitivamente il farmaco per eventi avversi relati al trattamento.
Lo studio FOENIX-CCA2, nonostante i limiti rappresentati dalla mancanza di un braccio di controllo e dalla piccola dimensione del campione analizzato, ha dimostrato una duratura risposta di malattia e di sopravvivenza nei pazienti trattati con futibatinib, superiore rispetto a quella evidenziata con la classica chemioterapia. L’effetto dell’inibizione di FGFR sulla sopravvivenza globale nei pazienti con colangiocarcinoma intraepatico è attualmente oggetto di valutazione in tre studi randomizzati di fase 3, che confrontano gli inibitori dell’FGFR2 in prima linea con la chemioterapia.
Lipika Goyal, Funda Meric-Bernstam, Antoine Hollebecque, Juan W Valle, Chigusa Morizane, Thomas B Karasic, Thomas A Abrams, Junji Furuse, Robin K Kelley, Philippe A Cassier, Heinz-Josef Klümpen, Heung-Moon Chang, Li-Tzong Chen, Josep Tabernero, Do-Youn Oh, Amit Mahipal, Markus Moehler, Edith P Mitchell, Yoshito Komatsu, Kunihiro Masuda, Daniel Ahn, Robert S Epstein, Abdel-Baset Halim, Yao Fu, Tehseen Salimi, Volker Wacheck, Yaohua He, Mei Liu, Karim A Benhadji, John A Bridgewater; FOENIX-CCA2 Study Investigators 
The New England Journal of Medicine, 2023 Jan 19
Copyright © 2023 Massachusetts Medical Society.
