Gli inibitori tirosin-chinasici (TKI) rappresentano lo standard terapeutico nel tumore polmonare avanzato EGFR-mutato, ma il loro ruolo nel trattamento adiuvante resta ancora da definire. Diversi studi di fase 2 e 3 hanno dimostrato la superiorità della disease free survival (DFS) dei TKI rispetto alla chemioterapia o dopo il trattamento adiuvante standard (vs placebo).
Recentemente lo studio ADAURA ha dimostrato la netta superiorità in termini di DFS del trattamento adiuvante con osimertinib per 3 anni rispetto al placebo (HR 0,20 per DFS e HR 0,18 per intracranial-DFS).1
Sulla base di questi risultati, l’FDA ha approvato a dicembre 2020 il trattamento con osimertinib anche nel setting adiuvante, ma il pensiero condiviso da molti è che il livello di evidenze richiesto per giustificare un trattamento adiuvante dovrebbe essere più elevato rispetto alla malattia avanzata, e l’incremento della sopravvivenza un obiettivo imprescindibile.
Sebbene la DFS sia considerata un surrogato della sopravvivenza nel NSCLC, il suo peso nella malattia oncogene-addicted e con l’utilizzo dei TKI è ancora poco chiaro; ad esempio, nei GIST l’evidente vantaggio in DFS del trattamento adiuvante per 1 anno con imatinib (HR 0,35) non si è tradotto in un vantaggio in OS, mentre uno studio più recente ha evidenziato un vantaggio con il prolungamento del trattamento adiuvante a 3 anni vs 1 anno.2,3
Lo studio di fase III ADJUVANT-CTONG1104 ha confrontato il trattamento adiuvante con gefitinib vs la chemioterapia (cisplatino + vinorelbina) nei pazienti con NSCLC operato, in stadio II-IIIA con presenza della mutazione attivante di EGFR. La durata del trattamento con gefitinib era di 24 mesi.4 Nella pubblicazione vengono riportati i dati della sopravvivenza.
Sebbene lo studio confermi un importante vantaggio in DFS mediana di gefitinib rispetto alla chemioterapia (mDFS: 30,8 mesi vs 19,8 mesi; HR 0,56), questo non si è tradotto in una differenza in termini di sopravvivenza mediana (75,5 mesi vs 62,8 mesi; HR 0,92; p = 0,67) e di OS a 5 anni (53,2% vs 51,2%). Il tasso aggiornato della DFS a 3 anni era del 39,6% vs 32,5% e a 5 anni del 22,6% vs 23,2%, non statisticamente differente tra i due trattamenti.
Secondo gli autori l’assenza di vantaggio in OS può essere legata all’influenza dei trattamenti effettuati dopo la progressione; una percentuale maggiore di pazienti nel braccio della chemioterapia rispetto a gefitinib riceveva trattamenti successivi (73,6% vs 68,4%) e un trattamento con EGFR-TKI (51,5% vs 36,8%).
Meno enfatizzato, ma non meno importante, è come quasi la metà dei pazienti del braccio della chemioterapia alla recidiva e nel corso della storia di malattia non riceva un trattamento successivo con EGFR-TKI, a causa della difficoltà di accesso al farmaco in Cina, mentre potenzialmente tutti i pazienti del braccio sperimentale, come da protocollo, hanno ricevuto il trattamento con TKI per almeno 2 anni; fattore che potrebbe aver penalizzato in modo significativo il trattamento standard.
Sebbene con i dati dello studio ADAURA, la strategia del trattamento adiuvante con un TKI di prima generazione sia da considerarsi “fuori moda”, l’assenza di un vantaggio in OS emersa nello studio ADJUVANT-CTONG1104 (nonostante i dati di DFS molto promettenti) riaccende la discussione sulla reale efficacia e sulla durata del trattamento con TKI nel setting adiuvante.
Bibliografia
1. Wu YL, Tsuboi M, He J, et al. ADAURA Investigators. Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2020 Oct 29;383(18):1711-1723
2. DeMatteo RP, Ballman KV, Antonescu CR, et al. Adjuvant imatinib mesylate after resection of localised, primary gastrointestinal stromal tumour: A randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 209;373:1097-1104
3. Joensuu H, Eriksson M, Sundby Hall K, et al. Survival Outcomes Associated With 3 Years vs 1 Year of Adjuvant Imatinib for Patients With High-Risk Gastrointestinal Stromal Tumors: An Analysis of a Randomized Clinical Trial After 10-Year Follow-up. JAMA Oncol. 2020 Aug 1;6(8):1241-1246
4. Zhong WZ, Wang Q, Mao WM, et al. Gefitinib Versus Vinorelbine Plus Cisplatin as Adjuvant Treatment for Stage II-IIIA (N1-N2) EGFR-Mutant NSCLC: Final Overall Survival Analysis of CTONG1104 Phase III Trial. J Clin Oncol. 2020 Dec 17:JCO2001820
Wen-Zhao Zhong, Qun Wang, Wei-Min Mao, Song-Tao Xu, Lin Wu, Yu-Cheng Wei, Yong-Yu Liu, Chun Chen, Ying Cheng, Rong Yin, Fan Yang, Sheng-Xiang Ren, Xiao-Fei Li, Jian Li, Cheng Huang, Zhi-Dong Liu, Shun Xu, Ke-Neng Chen, Shi-Dong Xu, Lun-Xu Liu, Ping Yu, Bu-Hai Wang, Hai-Tao Ma, Jin-Ji Yang, Hong-Hong Yan, Xue-Ning Yang, Si-Yang Liu, Qing Zhou, Yi-Long Wu 
Journal of Clinical Oncology, 2020 Dec 17
