È ormai consolidato che il gold standard nel trattamento di prima linea dei pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato o metastatico ALK riarrangiati è rappresentato dall’impiego di un inibitore tirosino chinasico (TKI) di ALK.
Nonostante sia stata documentata l’efficacia di diversi ALK-TKI di prima e seconda generazione attualmente disponibili in pratica clinica, lo sviluppo di resistenza secondaria e la spiccata tendenza alla progressione di malattia soprattutto a livello del sistema nervoso centrale in questo setting di pazienti rimangono ad oggi delle importanti sfide da superare.
Il lorlatinib è un potente inibitore di terza generazione di ALK e ROS1, specificatamente sviluppato per superare le resistenze acquisite agli inibitori di prima e seconda generazione.
Di seguito viene riportato quanto emerso dall’aggiornamento dei dati di efficacia sul lorlatinib nello studio open label di fase 2 (NCT01970865) con particolare attenzione alla valutazione della risposta intra- ed extracranica nei pazienti che hanno ricevuto almeno una linea di terapia precedente con un ALK-TKI di seconda generazione.
Lorlatinib è stato somministrato per via orale alla dose di 100 mg/die in cicli di 21 giorni fino a progressione di malattia, tossicità inaccettabile o revoca del consenso.
I tassi di risposta intracranica (IC-ORRs) sono stati del 66,7% nei pazienti che avevano ricevuto solo una precedente linea con un ALK-TKI di seconda generazione, del 56,1% in quelli trattati con almeno una precedente linea di ALK-TKI di seconda generazione e 54,2% in quelli che avevano ricevuto almeno due linee precedenti con un ALK-TKI di seconda generazione.
I tassi di risposta extracranica sono stati invece simili fra le 3 coorti e rispettivamente del 32,1%, 36,7%, e 37,8%.
Analizzando le risposte il lorlatinib ha dimostrato una superiore risposta a livello intracranico rispetto a quella extracranica in una popolazione già pretrattata, indipendentemente dal numero di precedenti linee ricevute. Questo dato è di rilevante importanza se consideriamo che la progressione di malattia a livello centrale impatta negativamente sulla prognosi del paziente e sulla qualità di vita; inoltre, l’efficacia del lorlatinib è stata confermata sia nei pazienti con metastasi cerebrali al basale che in quelli senza localizzazione centrale all’esordio.
In conclusione, il lorlatinib ha dimostrato efficacia sia nel comparto intra- che extracranico in una popolazione di pazienti affetti da tumore polmonare non a piccole cellule ALK traslocati pretrattata con ALK inibitori di seconda generazione. Il profilo di sicurezza è stato in linea con quanto precedentemente riportato negli studi pregressi, con ipercolesterolemia ed ipertrigliceridemia con principali eventi avversi di grado 1-2, il cui management è stato di facile gestione con modifiche dei farmaci ipocolesterolemizzanti, riduzioni di dose o interruzioni temporanee.
Limiti dello studio sono tuttavia rappresentati dalla sua natura a singolo braccio senza inclusione di un braccio di confronto, il ridotto numero di pazienti inclusi nel sottogruppo in progressione dopo almeno due linee di trattamento con un ALK-inibitore (solo 28 pazienti), l’eterogeneità dei sottogruppi in base al numero di precedenti linee di ALK-TKI impiegati, la mancanza di informazioni in merito alla tecnica di RT impiegata nei pazienti con metastasi cerebrali al basale.
E Felip, A T Shaw, A Bearz, D R Camidge, B J Solomon, J R Bauman, T M Bauer, S Peters, F Toffalorio, A Abbattista, H Thurm, G Peltz, R Wiltshire, B Besse 
Annals of Oncology, 2021 May
Copyright © 2021 The Author(s). Published by Elsevier Ltd.. All rights reserved.
