I riarrangiamenti cromosomici del gene che codifica la tirosin-chinasi del proto-oncogene ROS1 (ROS1) sono documentabili in circa l’1%-2% dei pazienti con diagnosi di tumore polmonare non a piccole cellule (NSCLC), di cui costituiscono un sottogruppo molecolare distinto suscettibile della inibizione terapeutica mediante specifici inibitori chinasici. Nonostante l’inibitore multichinasico di prima generazione crizotinib produca risposte obiettive in circa il 70% dei pazienti ROS1-positivi, con una sopravvivenza mediana libera da progressione di circa 19 mesi ed una sopravvivenza globale di 50 mesi, invariabilmente in tutti i pazienti si instaura una resistenza al trattamento.
Il lorlatinib è un nuovo potente inibitore tirosin-chinasico di terza generazione, dotato di spiccata attività a livello intracranico, ed efficace contro le più comuni mutazioni di resistenza al crizotinib.
In questo studio multicentrico di fase 1-2, a singolo braccio, 69 pazienti affetti da NSCLC ROS1-positivo hanno ricevuto lorlatinib alla dose di 100 mg al giorno (dose-escalation: 10-100 mg nella sola fase 1). Nei pazienti pretrattati con crizotinib, il tasso di risposta è stato del 35% (IC 95%: 21-52), mentre nei pazienti non pretrattati con inibitori chinasici (TKI) il tasso di risposta è stato del 62% (IC 95%: 38-82) con il 10% di risposte complete confermate. Ad un follow-up mediano di 21 mesi, la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 8,5 mesi (IC 95%: 4,7-15,2) e di 21,0 mesi (IC 95%: 4,2-31,9) nei pazienti pretrattati con crizotinib e TKI-naïve, rispettivamente. Va infine sottolineato come il 64% (IC 95%: 31-89) dei pazienti TKI-naïve ed il 50% (IC 95%: 29-71) dei pazienti pretrattati con crizotinib abbiano avuto una risposta intracranica confermata.
I risultati di questo studio dimostrano come il lorlatinib sia efficace nei pazienti pretrattati con TKI, e come l`utilizzo in prima linea possa rappresentare un’opzione terapeutica superiore ai farmaci di prima generazione, potenzialmente rallentando lo sviluppo di resistenza sia farmacocinetica che farmacodinamica, con un soddisfacente profilo di tossicità.
Alice T Shaw, Benjamin J Solomon, Rita Chiari, Gregory J Riely, Benjamin Besse, Ross A Soo, Steven Kao, Chia-Chi Lin, Todd M Bauer, Jill S Clancy, Holger Thurm, Jean-Francois Martini, Gerson Peltz, Antonello Abbattista, Sherry Li, Sai-Hong Ignatius Ou 
The Lancet Oncology, Dec 2019
