La frequenza delle mutazioni a carico del gene EGFR nell’ambito del tumore polmonare non a piccole cellule (NSCLC) è di circa il 10-15% nella popolazione caucasica e di circa il 30-40% nella popolazione asiatica. Osimertinib è un inibitore tirosin chinasico di terza generazione che ha mostrato efficacia nel NSCLC in stadio III non resecabile come trattamento consolidante, in stadio IV e nel trattamento adiuvante nel NSCLC resecato.
Nonostante l’utilizzo di Osimertinib adiuvante abbia mostrato vantaggi in termini di sopravvivenza libera da malattia (DFS) e di sopravvivenza globale (OS), alcuni pazienti sperimentano recidiva di malattia sia locoregionale che a distanza. I meccanismi di resistenza in questo setting sono poco noti: rimane perciò poco compreso come le cellule evadano l’apoptosi nonostante il trattamento, specialmente nel contesto di malattia precoce e resecabile.
Recenti trial clinici hanno mostrato come l’aggiunta di anti-PD1/PDL1 alla chemioterapia neoadiuvante migliori la pCR e la MPR rispetto alla sola chemioterapia; tuttavia, diversi studi hanno da tempo evidenziato l’assenza di beneficio degli ICIs nel trattamento del NSCLC EGFRmut. Pertanto, l’inclusione di terapie target nel setting neoadiuvante e peri-operatorio diventa sempre più rilevante.
L’osimertinib in trattamento neoadiuvante per il NSCLC stadio II-IIIB N2 è attualmente in fase di studio nello studio di fase III NeoADAURA.
Lo studio NORA è uno studio pilota monocentrico condotto presso il Yonei Cancer Center (Seul, Corea del Sud), che ha valutato la sicurezza e l’efficacia di osimertinib peri-operatorio nei pazienti con NSCLC EGFRmut, resecabile, stadio IA-IIIA. I pazienti sono stati trattati con due cicli da 28 giorni di osimertinib neoadiuvante, seguiti da resezione chirurgica e tre anni di osimertinib adiuvante.
Da giugno 2021 a marzo 2022 sono stati arruolati 25 pazienti con NSCLC precoce e resecabile in stadio clinico da IA a IIIA, con mutazione comune di EGFR (delezione esone 19 e mutazione L858R esone 21). Per i pazienti con malattia in stadio III era mandatoria la stadiazione del tumore con valutazione patologica dei linfonodi mediastinici mediante ecografia endobronchiale. Prima dell’arruolamento, i pazienti sono stati sottoposti a valutazione multidisciplinare per la valutazione della resecabilità di malattia.
I pazienti hanno ricevuto osimertinib neoadiuvante 80 mg una volta al giorno per due cicli di 28 giorni. La chemioterapia adiuvante era opzionale e somministrata a discrezione del medico. I pazienti dovevano ricevere osimertinib adiuvante 80 mg per tre anni.
Obiettivo primario dello studio era valutare l’efficacia clinica di due cicli di osimertinib neoadiuvante per pazienti con NSCLC precoce, resecabile, EGFRmutato, sulla base del tasso di risposta obiettiva (ORR). Obiettivi secondari dello studio comprendevano sopravvivenza libera da malattia (DFS), sopravvivenza libera da eventi (EFS), sopravvivenza globale (OS), eventi avversi correlati al trattamento (TRAEs), tasso di risposta patologica completa (pCR) e di risposta patologica maggiore (MPR).
La dimensione campionaria dello studio è stata valutata sulla base dello studio CTOG 1103, che confrontava erlotinib rispetto a gemcitabina più cisplatino come terapia neoadiuvante/adiuvante in pazienti con NSCLC in stadio IIIA-N2 con mutazioni comuni EGFR: è stato quindi considerato come controllo storico una ORR del 34%, cioè la ORR ottenuta nei pazienti trattati con la doppietta di chemioterapia (P0: 34%). È stato ipotizzato che la ORR nel gruppo Osimertinib sarebbe stata del 65% o superiore (P1: 65%). Con un livello alfa di 0,05 e una potenza statistica dell’87%, è stata calcolata una dimensione campionaria di 25 pazienti.
Tutti i pazienti hanno completato due cicli di osimertinib neoadiuvante. L’obiettivo primario dello studio non è stato raggiunto, con una ORR osservata del 44% (n = 11), tutti con risposta parziale (PR), e un’incidenza del 56% (N = 14) di malattia stabile (SD). L’ORR non era differente a seconda del tipo di mutazione di EGFR (E19del, L858R). Tutti i pazienti hanno subito resezione R0. Dopo trattamento con osimertinib neoadiuvante, sono stati osservati un abbassamento dello stadio patologico T in 20 pazienti (80%) e una riduzione del numero di linfonodi in 3 pazienti (12%). Sebbene la chemioterapia adiuvante fosse un’opzione di trattamento, nessuno dei pazienti ha ricevuto chemioterapia adiuvante a base di platino. La percentuale di ORR del 44% risulta essere inferiore a quanto precedentemente riportato di ORR del 71% e del 95%, rispettivamente, nello studio NEOS (studio di fase 2 di osimertinib in neoadiuvante per 6 settimane in pazienti EGFRmut NSCLC resecabile stadio IIA a IIIB) e in uno studio di fase 2 di osimertinib neoadiuvante per 12 settimane, seguito da radioterapia definitiva sequenziale o chirurgia, in pazienti EGFRmut NSCLC stadio III. Questa discrepanza di ORR può essere attribuita al fatto che la maggior parte dei pazienti dello studio NORA è stata arruolata in uno stadio precoce (stadio IA e IB, 32%) e alla mancanza di una dimensione campionaria adeguata per validare ulteriormente il ruolo dell’osimertinib neoadiuvante prima della resezione chirurgica.
Ad un follow-up mediano di 31 mesi (intervallo: 13,8–38,6 mesi), la DFS, l’EFS e l’OS mediani non sono stati raggiunti. Un paziente ha avuto una recidiva di malattia polmonare bilaterale dopo l’interruzione del trattamento adiuvante per intolleranza. Nella fase neoadiuvante, 12 pazienti (45%) hanno manifestato almeno un evento avverso correlato al trattamento (TRAE), la maggior parte dei quali limitati al grado 1. I più comuni TRAE sono stati eruzione cutanea (N = 5, 20%), anoressia (N = 4, 16%) e prurito (N = 3, 12%) G1. Non si sono verificati avversi di grado 3 durante il trattamento neoadiuvante, nè sono state necessarie riduzioni di dose o interruzioni. Nella fase adiuvante, 15 pazienti (60%) hanno manifestato TRAE, per lo più limitati ai gradi 1 e 2, inclusi cambiamenti alle unghie (N = 4, 16%) di grado 1 e 2, pelle secca di grado 1 (N = 3, 12%) ed eruzione cutanea di grado 1 (N = 3, 12%). Sono stati osservati neutropenia (N = 1, 4%), anemia (N = 1, 4%) e aumento della creatinina fosfochinasi (N = 1, 4%) di grado 3. Nessun paziente ha avuto TRAE di grado 4 o 5 durante il trattamento adiuvante. La riduzione di dose, l’interruzione e la sospensione del trattamento adiuvante con osimertinib sono state osservate in quattro (16%), otto (32%) e un paziente (4%, a causa di progressione).
Il tasso di MPR è stato del 24% (n = 6). Nessun paziente ha raggiunto la pCR. Questo risultato è coerente con uno studio di fase 2 che ha incluso pazienti trattati con due cicli di 28 giorni di osimertinib neoadiuvante, in cui nessun paziente ha raggiunto la pCR, e con lo studio NEOS già citato, in cui un unico paziente su 40 pazienti (3,6%) ha raggiunto pCR. Sebbene pCR ed MPR siano dibattuti come endpoint surrogati per la OS, le cellule tumorali persistenti, “drug-tolerant persisters” (DTP), sono fondamentali per comprendere perché l’osimertinib neoadiuvante non porti a pCR. Ciò sottolinea la necessità di indagare i meccanismi intrinseci del tumore che interferiscono con la regressione tumorale nel NSCLC EGFR-mut, soprattutto nel setting precoce di malattia.
Obiettivi esploratori dello studio erano identificare cambiamenti nelle mutazioni di EGFR, in altre mutazioni hotspot e nelle varianti di frequenze alleliche come rilevato dal test Signatera per il DNA tumorale circolante (ctDNA). 20 pazienti sono stati valutati per ctDNA; gli altri 5 non avevano materiale sufficiente per la WES. Sei di questi pazienti (30%) sono risultati positivi per ctDNA prima del trattamento neoadiuvante. Dopo un ciclo di osimertinib neoadiuvante, tutti i pazienti hanno ottenuto la clearance del ctDNA. Dopo la resezione, le analisi intermedie hanno rivelato che 18 dei 19 pazienti liberi da recidiva risultavano negativi per ctDNA (95%), dimostrando un’alta concordanza tra i risultati del ctDNA e lo stato di malattia. Un paziente è diventato positivo per ctDNA durante il trattamento adiuvante con osimertinib, 17,7 mesi dopo l’intervento chirurgico, ma non ha mostrato segni di recidiva radiologica al momento della data di cutoff dei dati. Un altro paziente risultato negativo per ctDNA durante il trattamento adiuvante con osimertinib, ma ha invece successivamente avuto una recidiva 2,6 mesi dopo l’interruzione del trattamento.
Questo studio, quindi, è studio negativo e non ha raggiunto il suo endpoint primario per il tasso di risposta oggettiva (ORR) a osimertinib neoadiuvante per due cicli di 28 giorni, che si ipotizzava essere del 65% o superiore, e che è stato invece del 44%. Non ci sono stati annullamenti chirurgici e l’osimertinib peri-operatorio ha avuto effetti collaterali gestibili. Le limitazioni di questo studio sono la piccola dimensione campionaria e la mancanza di un’analisi approfondita sui campioni pre- e post-osimertinib per identificare i potenziali meccanismi alla base della mancanza di risposta patologica ad osimertinib neoadiuvante. Nessuno dei pazienti ha infatti raggiunto la pCR: ciò solleva l’importante questione se dovremmo intensificare il trattamento neoadiuvante (con combinazione di farmaci o incrementando il numero di cicli di osimertinib) e se dovremmo intensificare il trattamento adiuvante nei pazienti che hanno malattia residua dopo l’intervento chirurgico.
Jii Bum Lee, Su-Jin Choi, Hyo Sup Shim, Byung Jo Park, Chang Young Lee, Sumedha Sudhaman, Sharlene Velichko, Min Hee Hong, Byoung Chul Cho, Sun Min Lim 
Journal of Thoracic Oncology, 2024 Dec.
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