Il tumore del rene ha visto, negli ultimi tempi, rilevanti innovazioni rispetto allo standard terapeutico per la malattia in stadio avanzato. Dopo la rivoluzione coincisa, circa 10-15 anni fa, con l’avvento degli inibitori tirosino-chinasici multitarget (in primis sunitinib e pazopanib), negli ultimi tempi numerose combinazioni sperimentali di immune checkpoint inhibitors con altri farmaci hanno prodotto risultati rilevanti. Hanno dimostrato superiorità rispetto al sunitinib (braccio di controllo di tutti questi recenti studi) sia la combinazione di nivolumab e ipilimumab, sia pembrolizumab + axitinib (disponibile da alcuni mesi nella pratica clinica italiana), atezolizumab + bevacizumab, avelumab + axitinib, pembrolizumab + lenvatinib. In questo scenario si inseriscono i risultati recentemente pubblicati, sulle pagine del New England Journal of Medicine, dello studio randomizzato di fase III che ha valutato la combinazione di nivolumab e cabozantinib. La combinazione è stata confrontata con il sunitinib, come trattamento di prima linea di pazienti con tumore del rene a cellule chiare. Lo studio era in aperto, e i pazienti assegnati al braccio sperimentale ricevevano nivolumab (240 mg ogni 2 settimane) + cabozantinib (40 mg una volta al giorno). I pazienti assegnati al braccio di controllo ricevevano sunitinib (50 mg una volta al giorno per 4 settimane, seguite da 2 di pausa).
Endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione valutata mediante revisione centrale indipendente. Endpoint secondari erano la sopravvivenza globale, la risposta obiettiva e la tollerabilità del trattamento, mentre la qualità di vita era endpoint esploratorio.
Complessivamente, lo studio ha randomizzato 651 pazienti assegnati a ricevere nivolumab + cabozantinib (323 pazienti) o sunitinib (328 pazienti). Dopo un follow-up mediano di 18,1 mesi, la sopravvivenza libera da progressione mediana è risultata pari a 16,6 mesi (intervallo di confidenza al 95%: 12,5 – 24,9) con nivolumab + cabozantinib e pari a 8,3 mesi (intervallo di confidenza al 95%: 7,0 – 9,7) con il sunitinib (Hazard Ratio 0,51; intervallo di confidenza al 95%: 0,41 – 0,64; p < 0,001). Il trattamento sperimentale è risultato significativamente migliore anche in termini di sopravvivenza globale: la probabilità di sopavvivenza a 12 mesi risultava pari a 85,7% con nivolumab + cabozantinib rispetto a 75,6% con sunitinib (Hazard Ratio 0,60; intervallo di confidenza al 98,89% :0,40 – 0,89; p = 0,001). Il trattamento sperimentale ha determinato anche un incremento significativo delle risposte obiettive (55,7% rispetto al 27,1%; p < 0,001). Eventi avversi di grado severo (3 o peggiore) si sono verificati nel 75,3% con nivolumab + cabozantinib e nel 70,6% con sunitinib. L’analisi esploratoria della qualità di vita ha evidenziato un andamento migliore con la combinazione sperimentale rispetto al suntinib.
Sulla base dei suddetti risultati, la combinazione di nivolumab e cabozantinib si propone come l’ennesima combinazione candidata ad “affollare” la lista delle possibili scelte di prima linea. Ciascuna delle “nuove” combinazioni si è confrontata con il vecchio standard, e non esistono confronti diretti testa a testa che evidenzino se, nella popolazione complessiva o in specifici sottogruppi, esiste una differenza significativa tra le varie combinazioni. È un dato di fatto, comunque, che la sopravvivenza libera da progressione mediana è passata, in 15 anni, dai circa 5 mesi dell’interferone, ai circa 10 mesi di sunitinib o pazopanib, ai 15-20 mesi delle nuove combinazioni. Indiscutibilmente, si tratta di progressi rilevanti.
Toni K Choueiri, Thomas Powles, Mauricio Burotto, Bernard Escudier, Maria T Bourlon, Bogdan Zurawski, Victor M Oyervides Juárez, James J Hsieh, Umberto Basso, Amishi Y Shah, Cristina Suárez, Alketa Hamzaj, Jeffrey C Goh, Carlos Barrios, Martin Richardet, Camillo Porta, Rubén Kowalyszyn, Juan P Feregrino, Jakub Żołnierek, David Pook, Elizabeth R Kessler, Yoshihiko Tomita, Ryuichi Mizuno, Jens Bedke, Joshua Zhang, Matthew A Maurer, Burcin Simsek, Flavia Ejzykowicz, Gisela M Schwab, Andrea B Apolo, Robert J Motzer, CheckMate 9ER Investigators 
The New England Journal of Medicine, 2021 Mar 4
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