Lo studio di fase 3 randomizzato CheckMate-649 ha confrontato nivolumab (N) più chemioterapia o ipilimumab (I) versus chemioterapia (CT) come trattamento di prima linea in pazienti con adenocarcinoma gastrico, della giunzione gastro-esofagea o dell’esofago metastatico HER-2 negativo (Janjigian YY et al, Lancet 2021), avendo come endpoint primari OS e PFS nel sottogruppo di pazienti con PD-L1 CPS ≥5 (circa il 60% dei pazienti arruolati). Viene qui presentato l’aggiornamento di follow-up: a 24 mesi N + CT rimane superiore alla CT in termini di OS (14.4 versus 11.1 mesi; HR 0.70) e PFS (8.1 versus 6.1 mesi; HR 0.60) nei pazienti con CPS ≥5 e in tutti i pazienti arruolati. Il braccio di trattamento con I/N è stato chiuso precocemente per motivi di safety e di aumento del rischio di morte rispetto agli altri bracci di trattamento. Nei pazienti trattati I/N non è risultato superiore alla chemioterapia né in termini di OS (11.2 versus 11.6 mesi; HR 0.89) né di PFS (2.8 versus 6.3 mesi, HR 1.42) nei pazienti con CPS ≥5, così come in tutti i pazienti arruolati. L’importanza di questi dati è sottolineata dall’approvazione FDA di N in associazione alla CT nel trattamento di prima linea dell’adenocarcinoma gastrico, indipendentemente dallo status di PD-L1 e di EMA nel sottogruppo con CPS ≥5. Tuttavia, è importante sottolineare come il beneficio in OS di N sia verosimilmente guidato dal sottogruppo con alta espressione di PD-L1. Infatti, l’HR per OS è vicino a 1 sia nel sottogruppo con CPS <1 (0.95) che <5 (0.94); questo dato non è peraltro attribuibile al sottogruppo di pazienti PD-L1 negativi, in quanto è stato mostrato come nel sottogruppo con CPS 1-4 non vi sia differenza di OS con l’aggiunta di N alla CT (HR 0.95; Zhao JJ et al. J Clin Oncol 2021). Nello studio KEYNOTE-062 pembrolizumab in associazione alla CT non è risultato superiore in termini di OS rispetto alla CT in prima linea nei pazienti con CPS ≥1 (sebbene fosse differente la metodica di valutazione di PD-L1: 22C3 pharmDx assay e non 28-8 pharmDx del 649). Globalmente emerge l’importanza di un affinamento della selezione dei pazienti candidati al trattamento con anti-PD-1 in prima linea. Questo può essere raggiunto con un’armonizzazione degli assay per la valutazione di PD-L1, lo studio di un cut-off di PD-L1 in analisi correlative di studi randomizzati e con l’identificazione di biomarcatori alternativi di sensibilità all’immunoterapia come lo status MSI-H e la positività di EBV. Infatti, i pazienti MSI-H (3% della popolazione del CheckMate 649) hanno avuto un netto beneficio dall’aggiunta di N alla CT (HR 0.38), così come dal trattamento con N/I rispetto alla CT (HR 0.28) con risposte mantenute a lungo termine.
Kohei Shitara, Jaffer A Ajani, Markus Moehler, Marcelo Garrido, Carlos Gallardo, Lin Shen, Kensei Yamaguchi, Lucjan Wyrwicz, Tomasz Skoczylas, Arinilda Campos Bragagnoli, Tianshu Liu, Mustapha Tehfe, Elena Elimova, Ricardo Bruges, Thomas Zander, Sergio de Azevedo, Ruben Kowalyszyn, Roberto Pazo-Cid , Michael Schenker, James M Cleary, Patricio Yanez, Kynan Feeney, Michalis V Karamouzis, Valerie Poulart, Ming Lei, Hong Xiao, Kaoru Kondo, Mingshun Li, Yelena Y Janjigian 
Nature, 2022 Mar.
