Lo studio di fase 3 randomizzato PROfound ha confrontato l’efficacia di olaparib rispetto alle nuove terapie ormonali (enzalutamide o abiraterone, a scelta del clinico) in pazienti con carcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione, in progressione durante terapia con abiraterone o enzalutamide. Lo studio includeva sia pazienti che avevano già ricevuto chemioterapia, sia pazienti non chemio-trattati. Tutti i pazienti mostravano alterazioni in almeno uno dei quindici geni, precedentemente individuati, noti per avere un ruolo diretto o indiretto nel homologous recombination repair: BRCA1, BRCA2, ATM, BRIP1, BARD1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D, e RAD54L. I pazienti della Coorte A (n = 245) avevano almeno una alterazione a carico di BRCA1, BRCA2 o ATM. I pazienti della Coorte B (n = 142) mostravano un’alterazione in almeno uno degli altri dodici geni. I pazienti erano randomizzati (2:1) a ricevere olaparib (300 mg BID) o, a scelta del clinico, enzalutamide (160 mg/die) o abiraterone (1000 mg/die più prednisone 5 mg BID), come gruppo di controllo. L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) radiologica.
Nella Coorte A, la PFS radiologica è stata significativamente maggiore nel gruppo di pazienti trattati con olaparib, rispetto al gruppo di controllo (mediana di 7,4 vs 3,6 mesi; hazard ratio 0,34; IC 95%: 0,25-0,47; p < 0,001). La sopravvivenza globale mediana è stata di 18,5 mesi nel gruppo di pazienti che avevano ricevuto olaparib, contro i 15,1 mesi dei pazienti del gruppo di controllo, senza però raggiungere la significatività statistica (p = 0,02). Tuttavia è importante notare che l’81% dei pazienti del gruppo di controllo che ha avuto una progressione di malattia ha, a quel punto, ricevuto olaparib. Inoltre è stato riportato un beneficio significativo sulla PFS radiologica, derivante dall’assunzione di olaparib, anche nella popolazione generale (sia nella Coorte A sia nella Coorte B).
Pertanto, in pazienti con tumore della prostata metastatico resistente alla castrazione e con mutazioni dei geni BRCA1, BRCA2 o ATM, il trattamento con olaparib è associato ad una PFS più lunga rispetto ad un secondo trattamento con abiraterone o enzalutamide. Gli eventi avversi più frequenti sono stati la nausea e l’anemia, come già noto per questo farmaco.
Johann de Bono, Joaquin Mateo, Karim Fizazi, Fred Saad, Neal Shore, Shahneen Sandhu, Kim N Chi, Oliver Sartor, Neeraj Agarwal, David Olmos, Antoine Thiery-Vuillemin, Przemyslaw Twardowski, Niven Mehra, Carsten Goessl, Jinyu Kang, Joseph Burgents, Wenting Wu, Alexander Kohlmann, Carrie A Adelman, Maha Hussain 
The New England Journal of medicine, 2020 May 28
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