Considerando l’elevato rischio di recidiva delle pazienti con carcinoma ovarico, la ricerca degli ultimi anni è stata rivolta allo studio di terapie di mantenimento, ottenendo risultati entusiasmanti nel ridurre il tempo alla recidiva dapprima con il bevacizumab e successivamente con l’impiego degli inibitori di PARP.
Lo studio PAOLA-1 nasce con l’obiettivo di valutare l’efficacia dell’olaparib in associazione a bevacizumab nell’ipotesi di un effetto sinergico dei due farmaci. È uno studio di fase III, in doppio cieco, che ha confrontato l’efficacia e la sicurezza di olaparib in aggiunta a bevacizumab versus bevacizumab da solo, come trattamento di mantenimento in donne con tumore ovarico sieroso o endometrioide, delle tube di Falloppio o peritoneale, in stadio III-IV di alto grado, in risposta completa o parziale al trattamento in prima linea con chemioterapia contenente platino e bevacizumab, indipendentemente dallo stato mutazionale di BRCA. I risultati hanno mostrato che olaparib in combinazione con bevacizumab ha ridotto il rischio di progressione della malattia o di morte del 41% e migliorato la sopravvivenza libera da progressione (PFS) con una mediana di 22,1 mesi rispetto ai 16,6 mesi nelle pazienti trattate con bevacizumab in monoterapia (HR 0,59; IC 95%: 0,49-0,72; p < 0,0001). L’analisi dei sottogruppi ha, inoltre, evidenziato un importante effetto sinergico della combinazione nelle pazienti con mutazione BRCA e deficit della ricombinazione omologa (HRD) con una PFS media di 37,2 mesi ed un hazard ratio di 0,31 e 0,33, rispettivamente. L’aggiunta di olaparib a bevacizumab, invece, ha mostrato un effetto quasi nullo nel sottogruppo HRD-negativo o con stato sconosciuto dell’HRD, dove la PFS mediana è risultata pari a 16,9 mesi nel braccio sperimentale versus 16 mesi nel braccio di controllo.
Questi dati supportano l’ipotesi dell’effetto sinergico di olaparib e bevacizumab nelle pazienti BRCA mutate e con HRD sottolineando l’importanza dello stato di HRD quale nuovo fattore prognostico e predittivo di risposta agli inibitori di PARP e sollevando, contestualmente, le criticità legate ai costi e alla affidabilità e riproducibilità del test per HRD non ancora standardizzato.
Attualmente la combinazione dei due farmaci non è ancora autorizzata in Italia e l’utilizzo dell’olaparib come terapia di mantenimento nelle pazienti in risposta ad una chemioterapia di prima linea a base di platino resta limitato alle sole pazienti con mutazione di BRCA.
Lo studio PAOLA-1 nasce con l’obiettivo di valutare l’efficacia dell’olaparib in associazione a bevacizumab nell’ipotesi di un effetto sinergico dei due farmaci. È uno studio di fase III, in doppio cieco, che ha confrontato l’efficacia e la sicurezza di olaparib in aggiunta a bevacizumab versus bevacizumab da solo, come trattamento di mantenimento in donne con tumore ovarico sieroso o endometrioide, delle tube di Falloppio o peritoneale, in stadio III-IV di alto grado, in risposta completa o parziale al trattamento in prima linea con chemioterapia contenente platino e bevacizumab, indipendentemente dallo stato mutazionale di BRCA. I risultati hanno mostrato che olaparib in combinazione con bevacizumab ha ridotto il rischio di progressione della malattia o di morte del 41% e migliorato la sopravvivenza libera da progressione (PFS) con una mediana di 22,1 mesi rispetto ai 16,6 mesi nelle pazienti trattate con bevacizumab in monoterapia (HR 0,59; IC 95%: 0,49-0,72; p < 0,0001). L’analisi dei sottogruppi ha, inoltre, evidenziato un importante effetto sinergico della combinazione nelle pazienti con mutazione BRCA e deficit della ricombinazione omologa (HRD) con una PFS media di 37,2 mesi ed un hazard ratio di 0,31 e 0,33, rispettivamente. L’aggiunta di olaparib a bevacizumab, invece, ha mostrato un effetto quasi nullo nel sottogruppo HRD-negativo o con stato sconosciuto dell’HRD, dove la PFS mediana è risultata pari a 16,9 mesi nel braccio sperimentale versus 16 mesi nel braccio di controllo.
Questi dati supportano l’ipotesi dell’effetto sinergico di olaparib e bevacizumab nelle pazienti BRCA mutate e con HRD sottolineando l’importanza dello stato di HRD quale nuovo fattore prognostico e predittivo di risposta agli inibitori di PARP e sollevando, contestualmente, le criticità legate ai costi e alla affidabilità e riproducibilità del test per HRD non ancora standardizzato.
Attualmente la combinazione dei due farmaci non è ancora autorizzata in Italia e l’utilizzo dell’olaparib come terapia di mantenimento nelle pazienti in risposta ad una chemioterapia di prima linea a base di platino resta limitato alle sole pazienti con mutazione di BRCA.
Ray-Coquard I, Pautier P, Pignata S, Pérol D, González-Martín A, Berger R, Fujiwara K, Vergote I, Colombo N, Mäenpää J, Selle F, Sehouli J, Lorusso D, Guerra Alía EM, Reinthaller A, Nagao S, Lefeuvre-Plesse C, Canzler U, Scambia G, Lortholary A, Marmé F, Combe P, de Gregorio N, Rodrigues M, Buderath P, Dubot C, Burges A, You B, Pujade-Lauraine E, Harter P; PAOLA-1 Investigators
The New England Journal of Medicine, 2019 Dec 19 
