Circa il 15% dei tumori polmonari non a piccole cellule (NSCLC) in stadio avanzato presenta una mutazione attivante di EGFR, comunemente delezione nell’esone 19 e mutazione puntiforme L858R nell’esone 21. In questo specifico sottogruppo di pazienti, numerosi studi di fase III hanno precedentemente evidenziato la superiorità di inibitori tirosin-chinasici di EGFR (EGFR-TKI) rispetto alla chemioterapia standard a base di platino, sia in termini di efficacia che tollerabilità. Ad oggi il trattamento standard di I linea del NSCLC EGFR-mutato è rappresentato da osimertinib, un EGFR-TKI irreversibile di terza generazione, che ha dimostrato un beneficio in sopravvivenza libera da progressione (PFS) e sopravvivenza globale (OS) rispetto agli inibitori di prima generazione, sulla base dei risultati dello studio di fase III FLAURA.
Nonostante la comprovata efficacia di osimertinib, anche a livello del sistema nervoso centrale, la maggior parte dei pazienti sviluppa resistenza al trattamento. Risulta pertanto di fondamentale importanza lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche volte a superare la resistenza/estendere il beneficio di osimertinib in I linea.
Lo studio FLAURA2, di fase III, multicentrico internazionale, randomizzato in aperto, ha valutato l’efficacia e sicurezza dell’aggiunta della chemioterapia a base di platino al trattamento standard con osimertinib in I linea. Sono stati randomizzati 1:1 pazienti con NSCLC avanzato EGFR-mutato, non pretrattati, con WHO PS 0-1 a ricevere osimertinib 80 mg/die + chemioterapia con cisplatino 75 mg/mq o carboplatino AUC5 e pemetrexed 500 mg/mq o osimertinib 80 mg/die in monoterapia. L’endpoint primario dello studio era la PFS secondo gli investigatori; gli endpoints secondari includevano l’OS, il tasso di risposte obiettive (ORR), la durata di risposta, il controllo di malattia, la profondità di risposta, la seconda PFS e la tossicità.
In totale sono stati randomizzati 557 pazienti, dalle caratteristiche bilanciate tra i due gruppi e in prevalenza di razza Asiatica (64%), con delezione nell’esone 19 di EGFR (60%) e con elevata percentuale di metastasi extratoraciche (53%) e cerebrali al baseline (41%). L’aggiunta di chemioterapia ha comportato un aumento della PFS mediana di 8.8 mesi secondo gli investigatori (25.5 mesi vs 16.7 mesi; HR 0.62; 95% CI 0.49-0.79, p<0.001). Tale beneficio in PFS mediana è stato confermato alla revisione centralizzata indipendente in cieco (HR 0.62; 95% CI 0.48-0.80) ed è risultato consistente nei sottogruppi pre-specificati, in particolare in quelli con particolare ‘unmet need’ e prognosi peggiore, come i pazienti con metastasi cerebrali (HR 0.47, 95% CI 0.33-0.66) e mutazione L858R (HR 0.63, 95% CI 0.44-0.90). Rispetto al trattamento in monoterapia, il braccio osimertinib + chemioterapia ha inoltre dimostrato un maggior ORR (83% vs 76%), una più lunga durata di risposta (24.0 mesi vs 15.3) e una riduzione del rischio di seconda progressione (HR 0.70, 95% CI 0.52-0.53). I dati sulla sopravvivenza globale non erano maturi al momento della pubblicazione ed è stato riportato un HR per l’OS di 0.90 (95% CI 0.65-1.24, p=0.52). A discapito della maggior efficacia, sono stati riportati maggiori eventi avversi di grado ≥ 3 nel braccio di combinazione (64%) rispetto al braccio standard (27%), con un profilo di tossicità atteso e con maggior incidenza di eventi avversi ematologici (71% vs 24%) e gastrointestinali legati all’aggiunta della chemioterapia.
Nell’attesa del raggiungimento di maturità dell’OS, i risultati del FLAURA2 configurano il braccio di combinazione con osimertinib + chemioterapia come una nuova opzione terapeutica di I linea nel tumore polmonare EGFR-mutato avanzato. Il beneficio in PFS derivante dall’aggiunta della chemioterapia comporta tuttavia un incremento dell’incidenza di eventi avversi e disagi legati alla somministrazione endovenosa trisettimanale. La futura strategia terapeutica di I linea dovrà inoltre tener conto dei risultati positivi di un nuovo regime chemo-free derivante dalla combinazione di amivantamab, un anticorpo bispecifico diretto contro EGFR e MET e lazertinib, un nuovo EGFR-TKI di terza generazione, combinazione che ha dimostrato superiorità in termini di PFS rispetto alla monoterapia con osimertinib nello studio di fase III MARIPOSA. In mancanza di maturità di OS, resta ad oggi cruciale indentificare i pazienti a maggior rischio di progressione che potrebbero essere preferenzialmente candidati ad un regime intensificato di combinazione rispetto alla monoterapia.
David Planchard, Pasi A Jänne, Ying Cheng, James C-H Yang, Noriko Yanagitani, Sang-We Kim, Shunichi Sugawara, Yan Yu, Yun Fan, Sarayut L Geater, Konstantin Laktionov, Chee K Lee, Natalia Valdiviezo, Samreen Ahmed, Jean-Marc Maurel, Igor Andrasina, Jonathan Goldman, Dana Ghiorghiu, Yuri Rukazenkov, Alex Todd, Kunihiko Kobayashi; FLAURA2 Investigators
The New England Journal of Medicine, 2023 Nov 23
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