L’adenocarcinoma colo-rettale (CCR) è tuttora uno dei tumori più diffusi e a più elevata mortalità.
Il trial CodeBreaK 300 ha già dimostrato come la combinazione di sotorasib e panitumumab aumenti il tasso di risposta e raddoppi la PFS rispetto alla terapia scelta dallo sperimentatore (trifluridina/tipiracil o regorafenib) in pazienti pretrattati con CCR metastatico KRAS G12C mutato.
L’analisi secondaria dello studio in oggetto recentemente pubblicata, riporta i dati aggiornati in OS (endpoint secondario) sebbene non vi sia la potenza statistica adeguata per un’analisi definitiva di questo endpoint. L’analisi di OS è stata prespecificata nel piano statistico al raggiungimento del 50% di eventi, ossia dopo 80 decessi.
Sono stati inoltre pubblicati i dati aggiornati relativi a ORR ad un follow up più maturo.
Ad un follow-up mediano di 13.6 mesi, gli eventi morte registrati nei tre bracci di trattamento sono stati 24 (braccio con sotorasib 960 mg-panitumumab), 28 (braccio con sotorasib 240 mg-panitumumab), e 30 (braccio di terapia standard).
Il vantaggio in OS non è risultato statisticamente significativo nei due bracci sperimentali, sebbene il trend fosse favorevole: HR 0.70 (95% CI, 0.41-1.18; P =0.20) con sotorasib 960 mg-panitumumab vs terapia standard e HR 0.83 (95% CI, 0.49-1.39; P= 0.50) con sotorasib 240 mg-panitumumab vs terapia standard.
Questo risultato potrebbe in parte essere correlato al crossover. L’esposizione a inibitori di KRAS era permessa dopo l’analisi primaria (PFS), ma non è stata effettuata “on protocol”. Quindici dei 33 pazienti assegnati al braccio standard e poi, successivamente, trattati con altri farmaci, hanno ricevuto un inibitore di KRAS G12C con EGFRi off-label o partecipando ad altre sperimentazioni.
L’ORR aggiornato è stato pari a 30.2% (95%CI, 18.3- 44.3) per sotorasib ad alta dose- panitumumab, 7.5% (95%CI, 2.1-18.2) per sotorasib a bassa dose- panitumumab e 2% per la terapia standard (95%CI, 0-9.9).
AEs correlati al trattamento di grado ≥3 nel 45.3%, 34.0% e 45.1% dei pazienti trattati rispettivamente con sotorasib 960 mg-panitumumab, sotorasib 240 mg-panitumumab e terapia a scelta dello sperimentatore; gli eventi avversi più comuni sono stati: dermatite acneiforme, ipomagnesemia ed eruzione cutanea con sotorasib 960 mg-panitumumab; ipomagnesemia e diarrea con sotorasib 240 mg-panitumumab; neutropenia, anemia e ipertensione con la terapia a scelta dello sperimentatore.
Nonostante il mancato raggiungimento del vantaggio in OS in ragione della non adeguata potenza statistica del trial relativamente a tale endpoint, i risultati positivi raggiunti in termini di PFS e tollerabilità sono a supporto del trattamento con sotorasib 960 mg-panitumumab come standard di cura nei pazienti con mCRC KRAS G12C chemiorefrattario, in un contesto relativamente povero di valide alternative terapeutiche.
Filippo Pietrantonio, MD, Lisa Salvatore, MD, Taito Esaki, MD, Dominik Paul Modest, MD, David Paez Lopez-Bravo, MD, Julien Taieb, MD, Michalis V. Karamouzis, MD, Erika Ruiz-Garcia, MD, Tae Won Kim, MD, Yasutoshi Kuboki, MD, Fausto Meriggi, MD, David Cunningham, MD, Kun-Huei Yeh, MD, Emily Chan, MD, PhD, Joseph Chao, MD, Qui Tran, PhD, Chiara Cremolini, MD, and Marwan Fakih, MD 
Journal of Clinical Oncology, April 11, 2025
