Il carcinoma del colon retto in fase avanzata rappresenta ad oggi una sfida per il clinico, in quanto, nonostante l’introduzione di nuovi farmaci come il regorafenib o il TAS-102, l’aspettativa di vita non supera in media i 3 anni.
Tuttavia, una rivoluzione si sta verificando per quella sottopopolazione di pazienti che presenta il deficit del mismatch repair con conseguente instabilità dei microsatelliti (dMMR/MSI-high, circa il 15% dei casi). Per questi soggetti, infatti, sempre più evidenze sono a favore del ruolo dell’immunoterapia, sia in linee precoci di trattamento sia in setting più avanzati.
In questo ambito di ricerca, lo studio internazionale, multicentrico, open-label, di fase III, KEYNOTE-177 ha valutato il ruolo di pembrolizumab in monoterapia nel trattamento di prima linea.
Tra febbraio 2016 e febbraio 2018, 307 pazienti sono stati randomizzati a ricevere la terapia con anti PD-1 o la chemioterapia standard (i.e. FOLFOX, FOLFIRI, entrambi con anti-VEFGR o anti-EGFR). Obiettivi primari dello studio sono PFS e OS, mentre obiettivo secondario è l’overall response rate (ORR). I due bracci di trattamento sono risultati ben bilanciati sia per le caratteristiche demografiche sia per quelle tumorali.
I risultati dello studio sono stati positivi, con un chiaro vantaggio in sopravvivenza dell’immune checkpoint inhibitor rispetto allo standard of care. In particolare, la PFS mediana per i pazienti trattati con pembrolizumab è stata di 16,5 mesi (IC 95%: 5,4-32,4), mentre è stata di 8,2 mesi (IC 95%: 6,1-10,2) per i pazienti trattati con la chemioterapia (HR 0,60; IC 95%: 0,45-0,80; p = 0,0002). Inoltre, la percentuale stimata di pazienti liberi da malattia o da progressione a 12 e 24 mesi è stata del 55,3% (IC 95%: 47,0-62,9) e 48,3% (IC 95%: 39,9-56,2) per i pazienti trattati con pembrolizumab e del 37,3% (IC 95%: 29,0-45,5) e 18,6% (IC 95%: 12,1-26,3) per i pazienti trattati con la chemioterapia.
Anche l’obiettivo secondario dello studio ha dimostrato un vantaggio dell’immunoterapia rispetto allo standard, in quanto una risposta (parziale o completa) si è verificata nel 43,8% dei casi del braccio sperimentale rispetto al 33,1% del controllo, con una percentuale di risposta completa dell’11% e del 4% rispettivamente.
È interessante notare l’andamento delle curve di sopravvivenza con un iniziale, apparente vantaggio della chemioterapia e con una successiva risposta maggiore e più duratura di pembrolizumab.
Anche il profilo di tossicità mostra una miglior maneggevolezza del pembrolizumab (56% di eventi avversi di grado 3 o superiore vs 78% del braccio di controllo).
In conclusione, pembrolizumab andrebbe considerato come un’opzione per il trattamento dei pazienti con tumore del colon retto avanzato con deficit del mismatch repair.
Thierry André, Kai-Keen Shiu, Tae Won Kim, Benny Vittrup Jensen, Lars Henrik Jensen, Cornelis Punt, Denis Smith, Rocio Garcia-Carbonero, Manuel Benavides, Peter Gibbs, Christelle de la Fouchardiere, Fernando Rivera, Elena Elez, Johanna Bendell, Dung T Le, Takayuki Yoshino, Eric Van Cutsem, Ping Yang, Mohammed Z H Farooqui, Patricia Marinello, Luis A Diaz Jr, KEYNOTE-177 Investigators 
The New England Journal of Medicine, 2020 Dec 3
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