L’analisi ad interim del trial KEYNOTE-355 ha dimostrato che l’aggiunta di Pembrolizumab alla chemioterapia di prima linea nelle pazienti con carcinoma mammario metastatico triplo negativo PD-L1 positivo (CPS≥10, testato con Dako 22C3) si associa a un vantaggio in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS; 9.7 vs 5.6 mesi; HR: 0,65, 95%CI: 0,49–0,86; p=0.0012). Recentemente è stata pubblicata sul New England Journal of Medicine l’analisi finale dei dati di sopravvivenza globale (OS, secondo endpoint primario).
In dettaglio, KEYNOTE-355 è uno studio clinico multicentrico di fase 3 randomizzato, controllato con pla-cebo; esso randomizzava 2:1 i pazienti con carcinoma mammario triplo negativo inoperabile o metastatico non pretrattato a pembrolizumab (200 mg) ogni 3 settimane più chemioterapia (nab-paclitaxel; paclitaxel; o gemcitabina più carboplatino) o placebo più chemioterapia. I fattori di stratificazione erano: il tipo di chemioterapia (taxano o gemcitabina-carboplatino), l’espressione di PD-L1 al basale (punteggio positivo combinato [CPS] ≥1 o <1) e un precedente trattamento con la stessa classe di chemioterapia nel setting neoadiuvante o adiuvante (sì o no). I pazienti con recidiva inoperabile erano includibili solo se erano trascorsi più di 6 mesi dal termine del trattamento curativo; inoltre, i pazienti che avevano ricevuto taxani, gemcitabina o sali di platino nel setting (neo)adiuvante potevano ricevere la stessa classe di chemio-terapia (un taxano o gemcitabina-carboplatino) se erano trascorsi almeno 12 mesi tra il completamento di trattamento curativo. I due endpoint primari di efficacia erano la PFS e l’OS nella popolazione CPS≥10, CPS≥1 e nella popolazione globale.
847 pazienti sono stati randomizzati: 566 sono stati assegnati al gruppo sperimentale e 281 al gruppo di controllo. Il follow-up mediano è stato di 44,1 mesi. Nel sottogruppo CPS≥10, la OS mediana è stata di 23.0 mesi nel gruppo sperimentale e di 16.1 mesi nel gruppo di controllo (HR: 0.73; 95%CI: 0.55-0.95; p=0,0185): alla luce del disegno gerarchico del trial, questa differenza statisticamente ha consentito di procedere con l’analisi dell’OS anche nel gruppo CPS≥1. In tale sottogruppo, le mOS erano rispettivamente di 17.6 e 16.0 mesi (HR: 0.86; IC95%: 0.72-1.04; p=0,1125), e la differenza non era statisticamente significativa: pertanto non è stata valutata la significatività nella popolazione generale, dove le mOS erano rispettivamente di 17.2 e 15.5 mesi (HR: 0.89; IC95%: 0.76-1.05). Eventi avversi di grado 3, 4 o 5 relati al trattamento si sono verificati nel 68% dei pazienti del gruppo sperimentale e nel 67% dei pazienti del gruppo di controllo.
In conclusione, la aggiunta di pembrolizumab alla chemioterapia di prima linea nelle pazienti con carcinoma mammario metastatico triplo negativo PD-L1 positivo (CPS≥10) si associa a un vantaggio di sopravvivenza di 7 mesi e riduce il rischio di morte del 30%. Le sfide future includono l’armonizzazione dei test per la determinazione del PD-L1 (CPS≥10 con l’anticorpo Dako 22C3 rappresenta il criterio di eleggibilità al pembrolizumab, invece il cut-off ≥ 1 con il test Ventana SP142 rappresenta il criterio di eleggibilità per l’atezolizumab), il ruolo dell’immunoterapia nei pazienti con recidive metastatiche precoci (inferiori ai 12 e ai 6 mesi), e il ritrattamento con inibitori del checkpoint immunitario nelle pazienti che hanno ricevuto Pembrolizumab nel setting neoadiuvante.
Javier Cortes, Hope S Rugo, David W Cescon, Seock-Ah Im, Mastura M Yusof, Carlos Gallardo, Oleg Lipatov, Carlos H Barrios, Jose Perez-Garcia, Hiroji Iwata, Norikazu Masuda, Marco Torregroza Otero, Erhan Gokmen, Sherene Loi, Zifang Guo, Xuan Zhou, Vassiliki Karantza, Wilbur Pan, Peter Schmid, KEYNOTE-355 Investigators 
The New England Journal of Medicine, 2022 Jul. 21
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