Il trattamento chemioterapico adiuvante con un regime a base di platino migliora la sopravvivenza globale (overall survival, OS) nei pazienti affetti da NSCLC in stadio IB-IIIA sottoposti a resezione completa; tuttavia, il beneficio assoluto in sopravvivenza a 5 anni è limitato rispetto alla sola osservazione.
Oggetto di crescente interesse nell’ambito della ricerca clinica in ambito adiuvante nel NSCLC è la valutazione dell’efficacia dei farmaci a bersaglio molecolare e degli immunoterapici, di cui gli studi ADAURA e IMpower010, rispettivamente condotti con osimertinib e con atezolizumab, rappresentano i primi approcci efficaci in stadio precoce.
Nello studio randomizzato di fase III PEARLS/KEYNOTE-091, condotto in triplo cieco in 196 centri di 29 paesi è valutata l’efficacia del pembrolizumab in tale setting.
Tra gennaio 2016 e maggio 2020 1177 pazienti, selezionati indipendentemente dall’espressione di PD-L1 nel tessuto tumorale, sono stati randomizzati per ricevere pembrolizumab (200 mg) o placebo ogni 3 settimane per un massimo di 18 cicli. Il trattamento chemioterapico adiuvante non era obbligatorio, ma raccomandato in accordo con le linee guida di riferimento per i diversi centri.
Gli endpoint primari dello studio erano la sopravvivenza libera da malattia (DFS) nell’intera popolazione in studio e quella nella popolazione con TPS PD-L1≥50%.
La pubblicazione di Lancet Oncology presenta i risultati della seconda analisi ad interim.
Il follow-up mediano al cut-off dei dati (settembre 2021) è stato di 35,6 mesi (IQR= 27,1–45.5 mesi). Complessivamente, la chemioterapia adiuvante è stata ricevuta dall’86% dei pazienti in entrambi i gruppi nella popolazione complessiva e dall’85% di entrambi i gruppi nei pazienti con TPS ≥ 50%.
Nella popolazione complessiva, la sopravvivenza mediana libera da malattia è stata di 53,6 mesi (95% CI, 39.2 mesi-NR) nel gruppo pembrolizumab rispetto a 42,0 mesi nel gruppo placebo (95% CI = 31.3 mesi-NR) (HR = 0.76, 95% CI = 0.63–0.91, p =0 .0014).
Nella popolazione con TPS ≥ 50% la sopravvivenza mediana libera da malattia non è stata raggiunta sia nel gruppo dei pazienti trattati con pembrolizumab (95% CI = 44.3 mesi–NR), che nel gruppo con il placebo (95% CI = 35.8 mesi-NR) (HR= 0.82, 95% CI = 0.57-1.18, p =0.14).
Come già osservato nel setting avanzato/metastatico, la DFS mediana nel gruppo di pazienti trattati con pembrolizumab è stata superiore nella popolazione PD-L1 TPS ≥ 50% rispetto a quelle evidenziate nei gruppi con PD-L1 TPS dell’1–49% e <1%.
Tuttavia, in questa analisi intermedia emerge un dato inaspettato: la DFS mediana nei pazienti PD-L1 TPS≥50% è stata superiore anche nei pazienti trattati con placebo rispetto a quelle riportate nello stesso setting nella popolazione PD-L1 TPS 1-49% e <1%. Anche se l’influenza di fattori non noti (ad esempio, biomarcatori molecolari) potrebbe aver contribuito a questo risultato, l’incremento della DFS mediana in questo sottogruppo di pazienti trattati con placebo, ha determinato nell’analisi l’assenza di benefici significativi nella popolazione con PD-L1 TPS ≥50% trattata con pembrolizumab.
Ad un follow-up più lungo si potrà meglio valutare se emergono differenze significative nella DFS mediana in questi sottogruppi di pazienti.
I dati di sopravvivenza globale, tra gli obiettivi secondari dello studio, sono ancora immaturi in considerazione del numero di eventi ancora molto piccolo.
Eventi avversi di grado ≥ 3 si sono verificati nel 34% dei pazienti trattati con pembrolizumab rispetto al 26% del gruppo con placebo.
Tra i più comuni sono stati riportati l’ipertensione (6%) e la polmonite (2%) nei pazienti che hanno ricevuto il pembrolizumab e l’ipertensione (6%) in quelli trattati con placebo.
Nel gruppo di pazienti trattati con pembrolizumab sono stati registrati 4 decessi (1%) correlati dagli sperimentatori al trattamento, dovuti ai seguenti eventi avversi: shock cardiogeno e miocardite; shock settico e miocardite; polmonite e morte improvvisa.
In conclusione, in considerazione dell’efficacia e del profilo di safety, il pembrolizumab rappresenta un approccio terapeutico con finalità adiuvante promettente in pazienti affetti da NSCLC sottoposti a resezione completa in stadio IB-IIIA, indipendentemente dall’espressione di PD-L1.
Mary O’Brien, Luis Paz-Ares, Sandrine Marreaud, Urania Dafni, Kersti Oselin, Libor Havel, Emilio Esteban, Dolores Isla, Alex Martinez-Marti, Martin Faehling, Masahiro Tsuboi, Jong-Seok Lee, Kazuhiko Nakagawa, Jing Yang, Ayman Samkari, Steven M Keller, Murielle Mauer, Nitish Jha, Rolf Stahel, Benjamin Besse, Solange Peters, EORTC-1416-LCG/ETOP 8-15 – PEARLS/KEYNOTE-091 Investigators 
The Lancet Oncology, 2022 Oct.
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