Il tumore all’esofago è attualmente la nona causa di morte per cancro con una sopravvivenza a 5 anni di circa il 22%. Per i pazienti con malattia localizzata, l’esofagectomia radicale costituisce l’unica chance curativa, nonostante anche in questo sottogruppo la sopravvivenza a 5 anni sia scarsa (35%) per via dell’alto tasso di recidiva. Due approcci multimodali, la chemioterapia perioperatoria secondo schema FLOT (Lancet, 2019) e la chemioradioterapia preoperatoria valutata nel trial CROSS (Lancet 2015), hanno dimostrato migliorare gli outcomes in questo gruppo di Pazienti. Tuttavia, entrambi i trattamenti presentano delle limitazioni: da confronto indiretto degli studi si evince che la chemioterapia con FLOT comporti maggiori tossicità e un minor tasso di resezioni R0, mentre la chemioradioterapia preoperatoria si associa a un inadeguato controllo sistemico di malattia.
L’ESOPEC trial, uno studio multicentrico di fase 3 randomizzato (1:1) in aperto, si è posto come obiettivo quello di confrontare i due approcci multimodali e determinare se la somministrazione di chemioterapia perioperatoria secondo schema FLOT fosse superiore in termini di overall survival (OS) (primary end-point) rispetto al trattamento chemioradioterapico preoperatorio in Pazienti con adenocarcinoma esofageo operabile.
Il trial ha arruolato 438 Pazienti (221 nel braccio FLOT perioperatorio e 217 nel braccio di chemioradioterapia preoperatoria) con adenocarcinoma esofageo ad epicentro entro i 5 cm dalla giunzione gastroesofagea ed estensione a livello esofageo, in stadio cT1 cN+, cT2-4a cN+ o cT2-4a cN0 e in assenza di localizzazioni a distanza (M0). Il follow-up mediano è stato di 55 mesi. Rispettivamente, 193 pazienti nel braccio FLOT perioperatorio e 181 nel braccio di chemioradioterapia preoperatoria, sono stati sottoposti a intervento chirurgico.
L’OS mediana riportata è stata di 66 mesi nel braccio di chemioterapia perioperatoria e 37 mesi nel braccio di chemioradioterapia preoperatoria, con un OS a 3 anni del 57.4% e 50.7% rispettivamente (HR= 0.70, p=0.01), differenza incrementata a 5 anni (50.6% vs 38.7%). In termini di progressione durante il trattamento multimodale, la progressione locoregionale isolata è stata più frequente nel gruppo FLOT (17 vs 9 pazienti), mentre l’insorgenza di metastasi a distanza senza progressione locoregionale più frequente nel gruppo trattato con chemioradioterapia preoperatoria (45 vs 71 pazienti); la progressione sia a livello locoregionale che a distanza è stata simile nei due gruppi (26 vs 27 pazienti). Il tasso di risposta patologica completa (ypT0ypN0) è stato maggiore nel gruppo di sola chemioterapia preoperatoria (16.7% vs 10.1%). In termini di tossicità, gli eventi avversi di grado 3 o superiore sono stati leggermente più frequenti nel gruppo FLOT (58.0% vs 50.0%) così come i Serious Adverse Events (47.3% vs 41.8%).
Pertanto, lo studio ESOPEC ha dimostrato la superiorità in termini di sopravvivenza del trattamento chemioterapico preoperatorio con schema FLOT rispetto al trattamento con chemioradioterapia preoperatoria secondo schema del trial CROSS, definendo quindi lo standard in questo setting di cura. Tuttavia, lo studio CheckMate 577 (NEJM 2021) ha precedentemente dimostrato che l’aggiunta di nivolumab adiuvante per 1 anno in pazienti sottoposti a trattamento chemioradioterapico e successiva chirurgia, migliora la sopravvivenza libera da malattia rispetto al placebo. In conclusione, sebbene lo studio ESOPEC abbia definito la superiorità del trattamento chemioterapico perioperatorio rispetto alla sola chemioradioterapia preoperatoria in pazienti con adenocarcinoma esofageo localizzato, sono necessari ulteriori studi che definiscano il ruolo dell’immunoterapia nello stadio precoce.
Jens Hoeppner, Thomas Brunner, Claudia Schmoor, Peter Bronsert, Birte Kulemann, Rainer Claus, Stefan Utzolino, Jakob Robert Izbicki, Ines Gockel, Berthold Gerdes, Michael Ghadimi, Benedikt Reichert, Johan F Lock, Christiane Bruns, Ernst Reitsamer, Gunnar Folprecht, Maximillian Schmeding, Frank Benedix, Tobias Keck, Gunnar Folprecht, Peter Thuss-Patience, Ulf Peter Neumann, Andreas Pascher, Detlef Imhof, Severin Daum, Tanja Strieder, Christian Krautz, Simone Zimmermann, Jens Werner, Rolf Mahlberg, Gerald Illerhaus, Peter Grimminger, Florian Lordick 
The New England Journal of Medicine, 2025 Jan. 23
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