La terapia con inibitori CDK4/6 ha recentemente ampliato le opzioni terapeutiche per il trattamento endocrino adiuvante del carcinoma mammario ormono-positivo (HR+)/HER2-negativo in stadio iniziale (eBC), grazie ai risultati positivi degli studi monarchE (abemaciclib) e NATALEE (ribociclib) pur avendo i due trial utilizzato criteri di inclusione diversi per definire i pazienti ad “alto rischio” di recidiva.
In particolare, lo studio monarchE ha selezionato una popolazione generalmente a più alto rischio di recidiva, includendo solamente pazienti nodi-positive e con ulteriori fattori biologici o clinici di aggressività; al contrario, lo studio NATALEE ha incluso una fetta di popolazione più ampia di pazienti affette da HR+/HER2- eBC, allargando l’eleggibilità anche a pazienti con malattia nodi-negativi, o con 1-3 linfonodi positivi (pN1), ma senza ulteriori criteri biologici o clinici di aggressività.
Queste differenze sollevano dubbi, in particolare sulla prognosi intrinseca delle varie sottopopolazioni di pazienti, e pertanto sull’effettiva utilità di intensificare i trattamenti adiuvanti.
L’obiettivo principale di questa analisi era quello di valutare quale fosse la prognosi delle differenti categorie di pazienti sulla base dei criteri di inclusione dei trial clinici monarchE e NATALEE. Si tratta di una analisi con dati individuali di pazienti inclusi in tre trial clinici prospettici di fase III italiani (MIG1, GIM2, GIM3) che hanno incluso pazienti con HR+/HER2- eBC.
Inizialmente, le pazienti sono state classificate secondo i criteri di inclusione degli studi monarchE e NATALEE in due coorti:
• Coorte ad alto rischio (high-risk cohort, HRC)
• Coorte a basso rischio (low-risk cohort, LRC)
Successivamente, le pazienti sono state stratificate in tre differenti coorti:
• Concordant LRC (pazienti ritenute a basso rischio di recidiva e pertanto NON incluse nei trials monarchE e NATALEE)
• Concordant HRC (pazienti ritenute ad alto rischio di recidiva per entrambi i trials e pertanto includibili sia nel monarchE che nel NATALEE)
• Discordant risk cohort (pazienti considerate ad alto rischio di recidiva solo per criteri dello studio NATALEE)
Endpoint primari erano: Disease-Free Survival (DFS), Distant Relapse-Free Survival (DRFS) e Overall Survival (OS) a 3, 5 e 7 anni.
Nello studio sono state incluse 4,795 pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2- arruolate nei trial MIG1, GIM2 e GIM3. La stratificazione secondo i criteri degli studi monarchE e NATALEE ha evidenziato che:
• il 28% delle pazienti è risultato essere classificato come ad alto rischio secondo i criteri monarchE.
• il 56,1% delle pazienti è risultato essere classificato come ad alto rischio se si applicavano i criteri dello studio NATALEE.
• il 43,9% delle pazienti è risultato invece a basso rischio per entrambi gli studi.
Guardando invece alla classificazione secondo la concordanza nei criteri di inclusione, delle 4,795 pazienti incluse in questa analisi:
• il 28.0% è stato classificato come ad alto rischio secondo entrambi i criteri degli studi monarchE e NATALEE (concordant HRC)
• il 43.9% è stato classificato come a basso rischio secondo entrambi gli studi (concordant LRC).
• il restante 28.1% è stato considerato ad alto rischio solo secondo i criteri dello studio NATALEE (discordant risk cohort).
Valutando poi i risultati in termini prognostici, ad un follow-up mediano di 7 anni:
• la DFS era pari all’89% nelle concordant LRC, 84% nelle discordant risk cohort e 69% nelle concordant HRC (discordant cohort vs concordant LRC hazard ratio (HR) di 1.45 (95% CI: 1.22-1.73), mentre concordant HRC vs concordant LRC HR di 2.97 (IC 95%: 2.53-3.48).
• La OS a 7 anni è stata del 96% nelle pazienti della concordant LRC, del 95% nella discordant risk cohort, e dell’84% nella concordant HRC (discordant cohort vs concordant LRC HR di 1.52 (95% CI: 1.16-1.98), mentre concordant HRC vs concordant LRC ha HR di 3.38 (IC 95%: 2.66-4.29).
Nel complesso, questi risultati indicano che i criteri monarchE identificano chiaramente una popolazione di pazienti con una prognosi peggiore, mentre i criteri NATALEE, più inclusivi, comprendono anche pazienti con un rischio intermedio e una prognosi migliore, con un delta dell’1% in OS a 7 anni rispetto alle pazienti considerate a basso rischio di recidiva. Queste evidenze hanno importanti implicazioni cliniche per migliorare la selezione delle pazienti da trattare con inibitori CDK4/6 nel setting adiuvante. L’utilizzo esteso di CDK4/6 inibitori nel gruppo di pazienti candidate a solo ribociclib dovrebbe essere pertanto valutato con attenzione, sempre considerando il rapporto rischio-beneficio di ogni singola paziente e l’impatto socioeconomico di tali trattamenti.
Ovviamente, il follow-up a lungo termine dei trial monarchE e NATALEE sarà fondamentale per definire la prognosi di queste pazienti e confermare la necessità o meno di un’intensificazione della terapia endocrina adiuvante nelle pazienti con malattia HR+/HER2- ad alto rischio di recidiva.
Luca Arecco, Eva Blondeaux, Marco Bruzzone, Grazia Arpino, Carmine De Angelis, Michelino De Laurentiis, Roberta Caputo, Alessandra Fabi, Valeria Sanna, Stefania Gori, Fabio Puglisi, Luca Boni, Simone Nardin, Irene Giannubilo, Marta Perachino, Roberto Borea, Elisa Agostinetto, Evandro de Azambuja, Matteo Lambertini, Lucia Del Mastro
Journal of the Nationale Cancer Institute, 2025 Feb. 5
© The Author(s) 2025. Published by Oxford University Press
