Il carcinoma ovarico epiteliale è una delle principali cause di morte ginecologica, con circa 207.000 decessi riportati nel 2020. Sebbene il trattamento iniziale con chemioterapia a base di platino sia spesso efficace, circa il 70% delle pazienti va incontro a una recidiva, sviluppando una malattia resistente al platino. Le opzioni terapeutiche per questo tipo di recidiva sono limitate e comprendono principalmente chemioterapia non a base di platino, talvolta in combinazione con bevacizumab. Il trattamento settimanale con paclitaxel o nab-paclitaxel è tra i regimi più attivi, ma i tassi di riposta e la sopravvivenza globale restano comunque modesti (rispettivamente 26-32% e 10–16 mesi).
L’attivazione di segnale del recettore dei glucocorticoidi è coinvolta in meccanismi di resistenza alla chemioterapia, attraverso l’aumento di produzione di proteine anti-apoptotiche. Relacorilant è un antagonista selettivo di questo recettore che ha dimostrato risultati promettenti in studi preclinici e in un trial di fase 2. Il trial di fase 3 ROSELLA è stato disegnato per confermare questi risultati, valutando l’efficacia e la sicurezza dell’aggiunta di relacorilant a nab-paclitaxel in pazienti affette da carcinoma ovarico resistente al platino.
ROSELLA è uno studio randomizzato, open label, di fase 3, condotto in 117 centri oncologici in 14 paesi. Sono state incluse pazienti adulte con carcinoma epiteliale ovarico, peritoneale o della tuba di Falloppio, resistente al platino, ossia con una recidiva/progressione di malattia entro 6 mesi dall’ultima dose di chemioterapia a base di platino. Le pazienti incluse potevano aver ricevuto da una a tre linee di trattamento precedenti e venivano randomizzate 1:1 per ricevere Relacorilant (150 mg per os il giorno prima, il giorno stesso e il giorno dopo la chemioterapia e nab-paclitaxel (80 mg/m² EV nei giorni 1, 8 e 15 q28) oppure chemioterapia con nab-paclitaxel da solo (100 mg/m² EV nei giorni 1, 8 e 15 q28). Gli endpoint primari dello studio erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS).
Tra gennaio 2023 e aprile 2024, 381 pazienti sono state randomizzate, 188 al braccio di combinazione e 193 a quello di controllo. Si trattava di pazienti pesantemente pretrattate, il 100% delle pazienti aveva ricevuto bevacizumab in precedenza, il 61% aveva ricevuto in passato un inibitore PARP e il 39% delle pazienti aveva ricevuto almeno una linea nella fase resistente al platino.
La mediana di PFS è risultata significativamente più lunga nel gruppo con relacorilant con 6,54 mesi vs 5,52 mesi (HR 0,70 (95% CI 0,54–0,91), p=0,0076). A un follow up mediano di 13.9 mesi è stata inoltre condotta un’analisi ad interim pianificata che dimostra un vantaggio anche in OS per il gruppo di combinazione con una mediana di 15,97 mesi vs 11,50 mesi (HR 0,69 (95% CI 0,52–0,92), p=0,0121).
Gli eventi avversi più comuni in entrambi i gruppi sono stati neutropenia, anemia, fatigue e nausea. Tuttavia, gli eventi gravi (≥grado 3) sono stati più frequenti nel gruppo combinato (74% vs 59%). L’incidenza di neutropenia severa è stata più alta con relacorilant (44% vs 25%). I tassi di interruzione del trattamento per tossicità erano simili (9% vs 8%). Sono stati riportati quattro decessi correlati a eventi avversi nel gruppo combinato, ma nessuno è stato attribuito direttamente a relacorilant.
Lo studio ROSELLA ha raggiunto il suo obiettivo primario dimostrando che l’aggiunta di relacorilant a nab-paclitaxel migliora in modo significativo la PFS rispetto a nab-paclitaxel da solo nelle pazienti affette da carcinoma ovarico platino resistente, con un beneficio clinicamente rilevante anche in sopravvivenza globale. I risultati rimangono consistenti anche nei sottogruppi a peggior prognosi, (pazienti con più di 65 anni, con elevata massa tumorale o molto pretrattate). Inoltre, il profilo di sicurezza della combinazione è stato considerato gestibile e coerente con le tossicità attese.
Questi risultati supportano l’adozione di relacorilant in associazione a nab-paclitaxel come una potenziale nuova opzione standard di trattamento per pazienti con carcinoma ovarico resistente al platino, anche in assenza di selezione basata su biomarcatori. Ulteriori studi sono in corso per valutare l’uso della combinazione in triplette con bevacizumab e per esplorare l’efficacia di relacorilant in altri tipi di tumore solido.
Alexander B Olawaiye, Laurence Gladieff, David M O’Malley, Jae-Weon Kim, Gabriel Garbaos, Vanda Salutari, Lucy Gilbert, Linda Mileshkin, Alix Devaux, Elizabeth Hopp, Yong Jae Lee, Ana Oaknin, Mariana Scaranti, Byoung-Gie Kim, Nicoletta Colombo, Michael E McCollum, Connie Diakos, Andrew Clamp, Aliza L Leiser, Boglárka Balázs, Bradley J Monk, Giuseppa Scandurra, Emily McClung, Emilie Kaczmarek, Brian Slomovitz, Helena De La Cueva, Aknar Freire de Carvalho Calabrich, Chiara Cassani, Benoit You, Toon Van Gorp, Cristina Churruca, Giuseppe Caruso, Shibani Nicum, Andrea Bagaméri, Grazia Artioli, Lubomir Bodnar, Sokbom Kang, Ignace Vergote, Amanda Kesner-Hays, Hristina I Pashova, Sachin G Pai, Iulia Cristina Tudor, Adrian M Jubb, Domenica Lorusso 
Lancet, 2025 Jun 21
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