Nello studio di fase III di Slamon et Al sono state randomizzate (1:1) 5101 pazienti affette da neoplasia mammaria HR+/HER2- in fase iniziale operate a ricevere terapia adiuvante con ribociclib (400 mg/die 1-21 q 28) per 36 mesi insieme ad un inibitore delle aromatasi non steroideo (NSAI) giornalmente per 60 mesi oppure solamente NSAI. Una terapia endocrina extended con NSAI oltre i 60 mesi non era prevista dal protocollo ed era a discrezione del medico sperimentatore. I criteri di inclusione prevedevano una malattia HR+/HER2- in stadio II o III, con possibilità di aver ricevuto una terapia neoadiuvante o adiuvante. Le pazienti con stadio IIA potevano essere arruolate in caso di almeno un linfonodo positivo, oppure in presenza di grado tumorale G2 con Ki-67 ≥ 20% o considerate ad alto rischio secondo la valutazione genomica del tumore oppure con grado tumorale G3. Le donne premenopausali e gli uomini arruolati nello studio hanno ricevuto anche LH-RH analogo (goserelin) per la soppressione della funzione gonadica. La maggior parte delle pazienti era postmenopausale (55.7%), in stadio III (59.6%), istotipo duttale (73.3%), moderatamente differenziato G2 (57%) con coinvolgimento linfonodale (84%) e l’88% aveva ricevuto una chemioterapia (neo)adiuvante. L’obiettivo primario dello studio, ovvero l’invasive disease-free survival (iDFS) nella popolazione globale, è stato raggiunto ed è risultato statisticamente superiore nel braccio sperimentale rispetto al braccio con solo NSAI (sopravvivenza a 3 anni 90.4% vs 87.1%, rispettivamente, p = 0.003, follow-up mediano di 28 mesi). L’evento maggiormente riscontrato nell’analisi è stata la distant relapse-free survival (dRFS), essendo ossa e fegato come sede di recidiva più frequente. Il trattamento sperimentale è stato moderatamente tollerato, con tassi maggiori di eventi avversi, come neutropenia, nausea, astenia, incremento degli enzimi epatici. Eventi avversi di grado ≥ 3 si sono verificati nel 62.5% dei pazienti nel trattamento sperimentale e nel 17.8% in quello standard, rendendo la combinazione un trattamento comunque caratterizzato da maggiori tossicità in pazienti che ricevano un trattamento precauzionale. Seppur il beneficio in termini relativi corrisponda ad una riduzione del 25.2% del rischio di recidiva o morte nel braccio sperimentale rispetto a quello standard, in termini assoluti il delta di iDFS tra le due coorti è solo del 3.3%. Infine, il number needed to treat (NNT) per la iDFS è al momento di 54. L’analisi di sottogruppo ha mostrato un beneficio consistente in molti sottogruppi, con un dato non ancora clinicamente maturo nella popolazione N0. Un ulteriore caveat è il breve follow up mediano di 28 mesi: infatti, il 77.8% dei pazienti nel gruppo sperimentale e il 71.6% nel gruppo standard è ancora in trattamento. Pertanto, non è al momento possibile ipotizzare se l’effetto di ribociclib sia limitato al periodo in cui il farmaco viene somministrato o possa avere un carryover effect, come per altri farmaci target. Servirà quindi un maggiore follow-up per rafforzare il dato di iDFS e per valutare un possibile impatto anche sulla sopravvivenza globale (OS), al momento non informativa.
Dennis Slamon, Oleg Lipatov, Zbigniew Nowecki, Nicholas McAndrew, Bozena Kukielka-Budny, Daniil Stroyakovskiy, Denise A Yardley, Chiun-Sheng Huang, Peter A Fasching, John Crown, Aditya Bardia, Stephen Chia, Seock-Ah Im, Manuel Ruiz-Borrego, Sherene Loi, Binghe Xu, Sara Hurvitz, Carlos Barrios, Michael Untch, Rebecca Moroose, Frances Visco, Karen Afenjar, Rodrigo Fresco, Irene Severin, Yan Ji, Farhat Ghaznawi, Zheng Li, Juan P Zarate, Arunava Chakravartty, Tetiana Taran, Gabriel Hortobagyi 
The New England Journal of Medicine, 2024 Mar 21
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