Circa l’85% dei tumori stromali gastrointestinali (GIST) sporadici si caratterizza per la presenza di mutazioni a carico dei geni per i recettori tirosin-chinasici KIT e PDGFR-α. Il trattamento standard è rappresentato dai farmaci che inibiscono l’attività enzimatica tirosin-chinasica quali imatinib, sunitinib e regorafenib (TKIs).
I GIST rappresentano, comunque, una malattia complessa, e la maggior parte dei pazienti che inizialmente rispondono agli inibitori tradizionali della tirosin-chinasi, alla fine sviluppano una progressione tumorale dovuta a mutazioni secondarie.
Ripretinib è un TKI con una duplice attività poiché inibisce il segnale attivato da KIT e PDGFR-α ed ha anche dimostrato attività nei GIST resistenti ai TKIs; con un favorevole profilo di tossicità. In questo contesto si inserisce lo studio INVICTUS.
Nello studio di fase III in doppio cieco, i pazienti sono stati randomizzati 2:1 a ricevere ripretinib (n = 85) o placebo (n = 44). Due terzi dei pazienti avevano ricevuto 3 terapie precedenti, e un terzo dei pazienti 4 o più linee di trattamento. Ai pazienti assegnati al placebo era consentito il cross-over alla progressione.
I risultati dello studio hanno mostrato un prolungamento della sopravvivenza libera da progressione (PFS) (6,3 mesi con ripretinib rispetto a 1,0 mesi per il placebo; HR 0,15; IC 95%: 0,09-0,25; p < 0,0001). Il tasso di PFS a 6 mesi è stato del 51,0% (IC 95%: 39,4%-61,4%) per la nuova terapia mirata rispetto al 3,2% per il placebo (IC 95%: 0,2%-13,8%).
La sopravvivenza globale mediana è stata di 15,1 contro 6,6 mesi per ripretinib e placebo, rispettivamente (HR 0,36; IC 95%: 0,20-0,63; p = 0,0004). Tuttavia, le procedure di test gerarchici utilizzate per lo studio hanno impedito di dichiarare la significatività statistica nella analisi di sopravvivenza.
Il profilo di tossicità di ripretinib è stato accettabile. Gli eventi più frequenti (≥20%) nel braccio con repretinib sono stati: alopecia, mialgie, nausea, fatigue, eritrodisestesia palmo-plantare e diarrea.
In conclusione, i risultati dello studio INVICTUS hanno mostrato l’efficacia e la sicurezza di repretinib nel trattamento del GIST avanzato pretrattato. Ripretinib è in corso di valutazione in seconda linea per il GIST avanzato versus sunitinib (INTRIGUE trial).
Jean-Yves Blay, César Serrano, Michael C Heinrich, John Zalcberg, Sebastian Bauer, Hans Gelderblom, Patrick Schöffski, Robin L Jones, Steven Attia, Gina D’Amato, Ping Chi, Peter Reichardt, Julie Meade, Kelvin Shi, Rodrigo Ruiz-Soto, Suzanne George, Margaret von Mehren
The Lancet Oncology, 2020 Jul
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