Nonostante la vaccinazione per HPV abbia nettamente contribuito al controllo della malattia, nel mondo si contano ancora 600.000 nuovi casi /anno di carcinoma della cervice uterina con 350.000 morti/anno. In Italia, l’incidenza maggiore si registra nelle donne giovani adulte immigrate, sulle quali la vaccinazione e lo screening hanno minore impatto. L’istologia più frequente è quella squamosa (85% dei casi), seguita da quella adenocarcinomatosa (10% dei casi) e poi dall’ istotipo endometrioide, a cellule chiare o intestinale.
Lo standard di trattamento di prima linea del carcinoma della cervice uterina in stadio avanzato, o nel caso delle recidive dopo trattamento primario, è rappresentato da una combinazione a base di platino, con o senza bevacizumab. Tuttavia, le opzioni alla progressione del trattamento di prima linea sono limitate e poco efficaci.
Dopo l’acquisizione dei dati di uno studio di fase II con pembrolizumab, un altro anticorpo anti- PD-1 Cemiplimab ha dimostrato di avere un’attività clinica rilevante in questa popolazione di pazienti.
Nello studio di fase 3 (EMPOWER-cervical 1/GOG-3016/ENGOT-ex9), sono state arruolate 608 pazienti (304 per gruppo), che avevano una progressione della malattia dopo chemioterapia di prima linea contenente platino, indipendentemente dal livello di espressione del PD-L1. Le donne sono state randomizzate (1:1) a ricevere cemiplimab (350 mg ogni 3 settimane) o una chemioterapia ad agente singolo a scelta dello sperimentatore tra pemetrexed, un inibitore della topoisomerasi (topotecan o irinotecano), gemcitabina o vinborelbina. Da segnalare che in prima linea il 90% delle pazienti aveva ricevuto anche farmaco antiangiogenico e taxano.
L’endpoint primario era la sopravvivenza globale. Sono state valutate anche la sopravvivenza libera da progressione e la safety. Il follow-up mediano è stato di circa 18 mesi.
Nella popolazione complessiva dello studio, la sopravvivenza globale mediana è stata più lunga nel gruppo cemiplimab, rispetto al gruppo chemioterapico (12,0 mesi contro 8,5 mesi; HR 0.69, 95%CI 0.56-0.84, p<0.001). Il beneficio di sopravvivenza globale è stato coerente in entrambi i sottogruppi istologici (carcinoma a cellule squamose e adenocarcinoma [compreso il carcinoma adenosquamoso]). Anche la sopravvivenza libera da progressione è stata più lunga nel gruppo cemiplimab rispetto al gruppo chemioterapico nella popolazione complessiva (HR 0,75; IC 95%, 0,63-0,89; P <0,001). Nella popolazione complessiva, una risposta obiettiva si è verificata nel 16,4% (95% CI, 12,5-21,1) dei pazienti nel gruppo cemiplimab, rispetto al 6,3% (95% CI, 3,8-9,6) nel gruppo chemioterapico. Una risposta obiettiva si è verificata nel 18% (95% CI, da 11 a 28) dei pazienti trattati con cemiplimab con espressione di PD-L1 maggiore o uguale all’1% e nell’11% (95% CI, da 4 a 25) di quelli con espressione di PD-L1 inferiore all’1%. Complessivamente, eventi avversi di grado 3 o superiore si sono verificati nel 45,0% dei pazienti che hanno ricevuto cemiplimab e nel 53,4% di quelli che hanno ricevuto la chemioterapia.
In modo coerente, nelle pazienti trattate con immunoterapia era anche riportato un vantaggio in PFS (HR 0.75, 95%CI 0.63-0.89) e un raddoppiamento del tasso di risposta in caso di espressione di PD-L1 >1 (18% vs 11%).
Il trial randomizzato EMPOWER-cervical 1/GOG-3016/ENGOT-ex9 conferma l’efficacia dell’immunoterapia in questo setting per pazienti con carcinoma della cervice uterina avanzato, con un vantaggio in OS e una chance di sopravvivenza a 2 anni di circa il 25% che testimonia la reale possibilità di beneficio a lungo termine.
Da notare che il vantaggio dato del cemiplimab in seconda linea (+3.5 mesi in media OS) è numericamente molto simile a quello dato dal bevacizumab associato alla chemioterapia in prima linea (+3.7 mesi).
Il vantaggio in efficacia sembra indipendente dall’istotipo e dall’espressione di PD-L1, dato che potrebbe portare ad una registrazione FDA differente da quella ottenuta dal pembrolizumab, che ha avuto approvazione FDA accelerata, ma solo per tumori con espressione di PD-L1 >1 sulla base dello studio di fase II Keynote 158 (Chung HC, et al. J Clin Oncol 2019).
Krishnansu S Tewari, Bradley J Monk, Ignace Vergote, Austin Miller, Andreia C de Melo, Hee-Seung Kim, Yong Man Kim, Alla Lisyanskaya, Vanessa Samouëlian, Domenica Lorusso, Fernanda Damian, Chih-Long Chang, Evgeniy A Gotovkin, Shunji Takahashi, Daniella Ramone, Joanna Pikiel, Beata Maćkowiak-Matejczyk, Eva M Guerra Alía, Nicoletta Colombo, Yulia Makarova, Danny Rischin, Stephanie Lheureux, Kosei Hasegawa, Keiichi Fujiwara, Jingjin Li, Shaheda Jamil, Vladimir Jankovic, Chieh-I Chen, Frank Seebach, David M Weinreich, George D Yancopoulos, Israel Lowy, Melissa Mathias, Matthew G Fury, Ana Oaknin, Investigators for GOG Protocol 3016 and ENGOT Protocol En-Cx9 
The New England Journal of Medicine, 2022 Febb. 10
Copyright © 2022 Massachusetts Medical Society.
