L’introduzione degli inibitori di PARP (PARPi) ha costituito uno degli ultimi avanzamenti della cosiddetta medicina di precisione applicata all’oncologia. Questi farmaci hanno generato un miglioramento della prognosi inizialmente in pazienti affetti da neoplasia dell’ovaio e successivamente anche negli affetti da tumore della mammella e del pancreas, sulla scorta della comprensione dei meccanismi responsabili della deficienza del sistema di ricombinazione omologa (HRD) e del ruolo delle varianti patogenetiche (VP) dei geni BRCA1/2. L’utilizzo dei pannelli multigenici ha inoltre favorito la discovery di VP dei BRCA1/2 anche in altre patologie dove queste hanno una bassa incidenza, come la neoplasia della prostata, permettendo di investigare l’efficacia dei PARPi anche in questo setting.
Nello studio di fase III PROfound, i cui risultati sono stati recentemente pubblicati sul New England Journal of Medicine, Hussain M. et al. hanno randomizzato con un rapporto 2:1 pazienti affetti da tumore della prostata resistente alla castrazione chimica avanzato e sottoposti almeno ad una precedente linea di terapia ormonale di nuova generazione (enzalutamide, abiraterone o entrambi) a ricevere un PARPi, olaparib, oppure un trattamento a scelta da parte del clinico tra enzalutamide o abiraterone con l’aggiunta del prednisone. Nella coorte A, i pazienti assegnati ad olaparib dovevano essere portatori di una VP di BRCA1, BRCA2 o ATM, mentre nella coorte 2 i pazienti assegnati ad olaparib dovevano presentare alterazioni riconducibili all’HRD in 15 geni prestabiliti nel braccio assegnato alla terapia ormonale convenzionale riscontrati mediante l’impiego del pannello multigenico Foundation Medicine.
Lo studio aveva già raggiunto il suo endpoint primario in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS) radiografica, ed i recenti risultati pubblicati relativi all’update ad un follow-up mediano di 19,1 mesi hanno dimostrato, per la coorte A, che l’impiego di olaparib era in grado di ridurre significativamente la chance di morte (secondary key endpoint) di circa il 31% (HR 0,69), anche nell’analisi corretta per la possibilità di cross-over. Risultati non significativi sono stati raggiunti dalla coorte B anche dopo correzione per cross-over.
I risultati di questo aggiornamento dello studio PROfound dimostrano quindi come la valutazione dello stato di portatore di VP di BRCA1/2 possa individuare un sottogruppo di pazienti affetti da carcinoma prostatico suscettibile all’azione dei PARPi. Prospetticamente, gli stessi Autori suggeriscono sia possibile ipotizzare un possibile ruolo agnostico dei geni BRCA e dei geni correlati all’HRD.
Maha Hussain, Joaquin Mateo, Karim Fizazi, Fred Saad, Neal Shore, Shahneen Sandhu, Kim N Chi, Oliver Sartor, Neeraj Agarwal, David Olmos, Antoine Thiery-Vuillemin, Przemyslaw Twardowski, Guilhem Roubaud, Mustafa Özgüroğlu, Jinyu Kang, Joseph Burgents, Christopher Gresty, Claire Corcoran, Carrie A Adelman, Johann de Bono, PROfound Trial Investigators 
The New England Journal of Medicine, 2020 Sep. 20
