Il trattamento del tumore gastrico o della giunzione gastroesofagea HER2 positivo metastatico prevede l’utilizzo di trastuzumab in combinazione con la chemioterapia (CT) in prima linea. Se una strategia sequenziale di inibizione di HER2 si sta mostrando promettente anche nel tumore gastrico, esiste un forte razionale biologico per strategie di cosiddette combinazioni “immunotarget”. Nell’analisi preliminare dello studio KEYNOTE-811, che randomizzava pazienti con tumore gastrico metastatico HER2 positivo a ricevere trastuzumab, CT e pembrolizumab vs trastuzumab, CT e placebo, gli autori hanno valutato l’attività del trattamento sperimentale riportando un incremento significativo (+22.7%) del tasso di risposte obiettive (74.4% vs 51.9%). Sebbene siano attesi dati di efficacia più maturi, la durata mediana della risposta predetta è di 10.6 vs 9.5 mesi. Non è stata riportata una diversa incidenza di eventi avversi di grado maggiore o uguale a 3 che abbiano richiesto l’interruzione di uno dei farmaci. Questi risultati sembrano mostrare una sinergia tra pembrolizumab e il trattamento bio-chemioterapico convenzionale. Infatti, il braccio di controllo ha ottenuto un tasso di risposte del 51.9%, del tutto simile al dato storico (47%, Bang et al. Lancet 2010); inoltre, nel tumore gastrico HER2 positivo l’incidenza di pazienti con tumori MSI-H (sicuro biomarcatore predittivo di risposta a farmaci anti-PD-1) è del tutto modesta (0.7% nella popolazione dello studio) e non può spiegare l’aumentata attività del braccio con pembrolizumab. Nei tumori HER2 negativi, l’espressione di PD-L1 è un biomarcatore predittivo di risposta (sebbene il cut-off ottimale non sia stabilito, comunque almeno ≥ 5 [CPS], Zhao et al, J Clin Oncol 2021). Nell’analisi per sottogruppi del trial un cut-off di PD-L1 di 1 permetteva di ottenere una differenza assoluta di risposta obiettiva del 25.2% e del 4.6% tra i bracci di trattamento con o senza pembrolizumab. Pur non raggiungendo la significatività statistica questa differenza rende PD-L1 un biomarcatore meritevole di approfondimento nei tumori HER2 positivi. I dati di efficacia attesi (in particolare il beneficio in termini di sopravvivenza a lungo termine dei pazienti con risposta obiettiva) potranno confermare quelli promettenti di attività della combinazione di pembrolizumab, trastuzumab e CT (11% di risposte complete e maggior profondità della risposta) presentati in questo lavoro che hanno già permesso di ottenere l’approvazione FDA di pembrolizumab in questo setting.
Yelena Y Janjigian, Akihito Kawazoe, Patricio Yañez, Ning Li, Sara Lonardi, Oleksii Kolesnik, Olga Barajas, Yuxian Bai, Lin Shen, Yong Tang, Lucjan S Wyrwicz, Jianming Xu, Kohei Shitara, Shukui Qin, Eric Van Cutsem, Josep Tabernero, Lie Li, Sukrut Shah, Pooja Bhagia, Hyun Cheol Chung 
Nature, 2021 Dec.
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