Il trattamento del melanoma avanzato con immunoterapia ha vissuto una significativa evoluzione con l’introduzione di combinazioni degli inibitori dei checkpoint immunitari. Lo studio RELATIVITY-047 ha valutato nivolumab più relatlimab (anti-LAG-3) rispetto a nivolumab in monoterapia nei pazienti con melanoma avanzato, non precedentemente trattati. I risultati aggiornati a 3 anni forniscono nuove evidenze sulla sopravvivenza globale e sulla sicurezza di questa combinazione.
Questo studio ha coinvolto 714 pazienti randomizzati 1:1 per ricevere nivolumab più relatlimab o nivolumab da solo. I risultati aggiornati con un follow-up mediano di 33,8 mesi mostrano che il beneficio della combinazione è sostenuto nel tempo.
I dati principali includono:
• PFS: 10,2 mesi (IC 95% 6,5-15,4) con nivolumab più relatlimab contro 4,6 mesi (IC 95% 3,5-6,5) con nivolumab in monoterapia (HR 0,79, IC 95% 0,66-0,95).
• OS: 51,0 mesi (IC 95% 34,0-NR) con nivolumab più relatlimab contro 34,1 mesi (IC 95% 25,2-44,7) con nivolumab (HR 0,80, IC 95% 0,66-0,99).
• ORR: 43,7% (IC 95% 38,4-49,0) con la combinazione rispetto a 33,7% (IC 95% 28,8-38,9) con nivolumab.
• Sicurezza: Non sono stati segnalati nuovi segnali di tossicità. Gli eventi avversi di grado 3-4 si sono verificati nel 22% dei pazienti trattati con nivolumab più relatlimab rispetto al 12% di quelli trattati con nivolumab.
In termini di implicazioni cliniche, l’efficacia del trattamento è risultata favorevole nella maggior parte dei sottogruppi clinicamente rilevanti, inclusi pazienti con mutazione BRAF, elevati livelli di LDH e melanoma mucoso/acrale.
I risultati rafforzano il ruolo della combinazione nivolumab-relatlimab come opzione efficace nei pazienti con melanoma avanzato, con un profilo di sicurezza gestibile.
PD-L1 non è emerso come un biomarcatore predittivo affidabile, sottolineando ancora una volta la necessità di identificare nuovi marcatori per selezionare i pazienti candidati al trattamento combinato.
Nel marzo 2023, l’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ha approvato la combinazione di nivolumab e relatlimab, per il trattamento di prima linea del melanoma avanzato con PD-L1 <1%. Questa approvazione si basa sui risultati di RELATIVITY-047. Tuttavia, il requisito di PD-L1 <1% potrebbe rappresentare un limite, escludendo pazienti con livelli più elevati di espressione, per i quali la combinazione potrebbe comunque avere un ruolo clinico rilevante. L’introduzione di questa combinazione amplia le opzioni terapeutiche disponibili, offrendo una strategia efficace e ben tollerata per il trattamento di prima linea del melanoma avanzato.
In conclusione, i dati aggiornati di RELATIVITY-047 confermano un miglioramento della sopravvivenza con nivolumab più relatlimab rispetto a nivolumab in monoterapia, consolidando il ruolo della combinazione come trattamento di prima linea per il melanoma avanzato. La maggiore efficacia deve essere bilanciata con una gestione attenta degli eventi avversi immuno-relati.
Hussein A. Tawbi, MD, PhD, F. Stephen Hodi, MD, Evan J. Lipson, MD, Dirk Schadendorf, MD, Paolo A. Ascierto, MD, Luis Matamala, MD, Erika Castillo Gutiérrez, MD, Piotr Rutkowski, MD, Helen Gogas, MD, Christopher D. Lao, MD, MPH, Juliana Janoski De Menezes, MD, Stéphane Dalle, MD, PhD, Ana Maria Arance, MD, PhD, Jean-Jacques Grob, MD, Barbara Ratto, MD, MSc, Saima Rodriguez, MD, Antonella Mazzei, PhD, Sonia Dolfi, PhD, and Georgina V. Long, MD, PhD 
Journal of Clinical Oncology
