Trastuzumab deruxtecan è un immunoconiugato composto da un anticorpo monoclonale anti-HER2 legato ad un inibitore della topoisomerasi I. Il farmaco è già approvato per il trattamento del carcinoma mammario HER2-positivo in stadio metastatico. A differenza di altre terapie anti-HER2, trastuzumab deruxtecan può anche agire su cellule tumorali che esprimono bassi livelli di HER2 e rilasciare le molecole di chemioterapia interessando anche cellule vicine che esprimono meno il bersaglio.
DESTINY-Breast04 è uno studio di fase 3, recentemente presentato al congresso internazionale ASCO 2022 e pubblicato su NEJM da Modi et al, e rivolto alle pazienti affette da carcinoma mammario metastatico HER2-low che avevano ricevuto una o due precedenti linee di chemioterapia. Lo stato di HER2-low è stato definito come uno score di espressione immunoistochimica di HER2 pari a 1+ o pari a 2+ in assenza di amplificazione genica documentata con metodica FISH.
Pazienti con recidiva durante o entro i sei mesi dal termine della chemioterapia adiuvante, e se malattia ormono-responsiva, le pazienti dovevano essere state sottoposte ad almeno una linea di endocrinoterapia. Lo studio ha incluso anche pazienti con metastasi encefaliche stabili e controllate. Le pazienti sono state randomizzate 2:1 a ricevere trastuzumab deruxtecan oppure un trattamento a scelta dello sperimentatore.
L’endpoint primario dello studio è stato la progression-free survival (PFS) nella coorte con espressione dei recettori ormonali. Endpoint secondari includevano la PFS nell’overall population e overall survival (OS) nella coorte con recettori ormonali positivi e nell’overall population.
In totale, lo studio ha arruolato 557 pazienti, 494 (88.7%) con carcinoma mammario HR+ e 63 (11.3%) con malattia HR-. Nel gruppo trattato con chemioterapia a scelta dello sperimentatore, la distribuzione per trattamento è stata la seguente: eribulina (51.1%), capecitabina (20.1%), nab-paclitaxel (10.3%), gemcitabina (10.3%), paclitaxel (8.2%). In entrambi i bracci, le pazienti avevano ricevuto una mediana di 3 linee terapeutiche per la malattia metastatica, con più del 60% delle pazienti trattate con almeno 3 linee. Nella coorte HR+, il 70% delle pazienti in entrambi i bracci aveva ricevuto terapia con inibitore di CDK4/6. Il follow-up mediano è stato di 18.4 mesi.
Nella coorte HR+, la PFS mediana è stata 10.1 mesi nel braccio trastuzumab deruxtecan, e di 5.4 mesi nel braccio chemioterapia (HR 0.51; P<0.001), mentre l’OS è stata di 23.9 e 17.5 mesi, rispettivamente (HR 0.64; P=0.003). Nell’overall population, la PFS mediana è stata di 9.9 mesi con il trastuzumab deruxtecan, e di 5.1 mesi con la chemioterapia (HR 0.50; P<0.001), mentre l’OS è stata di 23.4 e 16.8 mesi, rispettivamente (HR 0.64; P=0.001).
Gli eventi avversi di grado ≥ 3 si sono verificati nel 52.6% delle pazienti trattate con trastuzumab deruxtecan e nel 67.4% delle pazienti trattate con chemioterapia a scelta del clinico.
L’interstiziopatia polmonare o polmonite correlate alla terapia si sono verificati nel 12.1% delle pazienti trattate con trastuzumab deruxtecan, e in particolare nell’0.8% dei casi tali eventi avversi sono stati di grado 5.
I risultati practice-changing di questo studio mostrano che il trastuzumab deruxtecan è il primo farmaco anti-HER2 a dimostrare un vantaggio statisticamente e clinicamente significativo sia in PFS che OS rispetto alla chemioterapia standard in pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-low.
Shanu Modi, William Jacot, Toshinari Yamashita, Joohyuk Sohn, Maria Vidal, Eriko Tokunaga, Junji Tsurutani, Naoto T Ueno, Aleix Prat, Yee Soo Chae, Keun Seok Lee, Naoki Niikura, Yeon Hee Park, Binghe Xu, Xiaojia Wang, Miguel Gil-Gil, Wei Li, Jean-Yves Pierga, Seock-Ah Im, Halle C F Moore, Hope S Rugo, Rinat Yerushalmi, Flora Zagouri, Andrea Gombos, Sung-Bae Kim, Qiang Liu, Ting Luo, Cristina Saura, Peter Schmid, Tao Sun, Dhiraj Gambhire, Lotus Yung, Yibin Wang, Jasmeet Singh, Patrik Vitazka, Gerold Meinhardt, Nadia Harbeck, David A Cameron, DESTINY-Breast04 Trial Investigators 
The New England Journal of Medicine, 2022 Jul.
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