Pazienti affetti da carcinoma del colon-retto metastatico in progressione di malattia dopo essere stati sottoposti ai trattamenti standard di I e II linea, vengono considerati come affetti da malattia refrattaria.
Una buona parte dei pazienti, tuttavia, presenta un buon performance status e può essere candidabile a successive linee di chemioterapia e beneficiare di ulteriori approcci terapeutici.
Negli ultimi anni, due agenti attivi per via orale, Regorafenib e Trifluridina/Tipiracil (FTD/TPI; noto anche come TAS-102), sono stati approvati in monoterapia per il trattamento del mCRC refrattario.
Trifluridina/Tipiracil (FTD/TPI) è una formulazione attiva per via orale di trifluridina, un analogo nucleosidico a base di timidina, e tipiracil cloridrato, un potente inibitore della timidina fosforilasi, che riduce la degradazione della trifluridina e ne aumenta l’esposizione sistemica.
L’efficacia e la tollerabilità della monoterapia FTD/TPI nel trattamento del mCRC refrattario è stata dimostrata nello studio di fase III RECOURSE, controllato con placebo, in cui FTD/TPI è stato associato a una OS mediana significativamente maggiore rispetto al placebo (7.1 vs 5.3 mesi, HR = 0.68; IC 0.58-0.81; p <0.001).
Nello studio aperto, prospettico, randomizzato di fase III SUNLIGHT, l’aggiunta di Bevacizumab a Trifluridina/Tipiracil ha evidenziato un incremento significativo della sopravvivenza globale e della sopravvivenza libera da progressione nei pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico refrattario ai regimi di I e II linea.
Sono stati arruolati 492 pazienti di età ≥18 anni con mCRC confermato istologicamente, ECOG PS 0/1, precedentemente chemiotrattati con non più di 2 linee di terapia. I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere FTD/TPI (35 mg/mq due volte al giorno nei giorni 1-5 e 8-12 di ciascun ciclo di 28 giorni) in monoterapia o in combinazione con Bevacizumab (5 mg/kg nei giorni 1 e 15).
Tutti i pazienti avevano ricevuto una precedente terapia a base di fluoropirimidine, il 72 % aveva ricevuto una precedente terapia con anti-VEGF e il 93,7% dei pazienti con malattia RAS wild-type aveva ricevuto una precedente terapia anti-EGFR.
Nell’analisi dell’endpoint primario, la sopravvivenza globale mediana è stata di 10.8 mesi con il regime di combinazione con Bevacizumab rispetto a 7.5 mesi con il solo FTD/TPI (HR 0.61; 95% IC 0.49-0.77; p < 0.001). La sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 5.6 mesi nel braccio sperimentale rispetto a 2.4 mesi nel braccio di controllo (HR = 0.44; p< 0.001), con un tasso di sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi del 43% vs 16% rispettivamente e un tasso sui 12 mesi del 16% contro l’1%.
Gli eventi avversi (AE) di grado ≥ 3 non sono aumentati significativamente nel braccio FTD/TPI + Bevacizumab rispetto al braccio FDT/TPI (72,4% vs 69,5%).
I benefici in termini di sopravvivenza della combinazione FTD-TPI e Bevacizumab sono stati osservati in tutti i sottogruppi, indipendentemente dall’età e dal sesso, dalla sede della neoplasia primitiva, dal carico metastatico, dallo stato mutazionale di RAS e dal fatto che i pazienti avevano ricevuto un precedente trattamento con Bevacizumab.
La combinazione di FTD/TPI e bevacizumab potrebbe pertanto rappresentare un nuovo standard terapeutico nel trattamento di pazienti affetto da cancro al colon-retto metastatico refrattario.
Gerald W Prager, Julien Taieb, Marwan Fakih, Fortunato Ciardiello, Eric Van Cutsem, Elena Elez, Felipe M Cruz, Lucjan Wyrwicz, Daniil Stroyakovskiy, Zsuzsanna Pápai, Pierre-Guillaume Poureau, Gabor Liposits, Chiara Cremolini, Igor Bondarenko, Dominik P Modest, Karim A Benhadji, Nadia Amellal, Catherine Leger, Loïck Vidot, Josep Tabernero; SUNLIGHT Investigators 
The New England Journal of Medicine, 2023 May 4
Copyright © 2023 Massachusetts Medical Society.
