I riarrangiamenti genici del proto-oncogene ROS1 rappresentano driver oncogenici nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC).
Crizotinib è da tempo approvato come terapia di prima linea per il NSCLC positivo alla fusione ROS1 metastatico. Tuttavia, crizotinib ha una scarsa penetrazione nel SNC ed è attivamente portato via dal SNC tramite la glicoproteina P. La piccola molecola TKI (tyrosine kinase inhibitor) entrectinib è un potente inibitore di ROS1, specificamente progettato per attraversare la barriera emato-encefalica e rimanere attivo all’interno del SNC. Contrariamente a crizotinib, i modelli preclinici hanno confermato che entrectinib è un debole substrato della glicoproteina P e quindi raggiunge concentrazioni elevate nel SNC, associate a una forte efficacia nei modelli di tumore a livello cerebrale. Sulla base di questi risultati positivi, entrectinib è stato approvato dalla Food and Drug Administration statunitense e dall’EMA per i pazienti con NSCLC positivo alla fusione ROS1.
Sono stati recentemente pubblicati i dati aggiornati di efficacia e sicurezza per entrectinib in pazienti con NSCLC positivo alla fusione ROS1, sulla base di un’analisi integrata di ALKA-372-001, STARTRK-1 e STARTRK-2 con più pazienti e follow-up più lungo.
Si trattava di soggetti con malattia localmente avanzata o metastatica con o senza metastasi del SNC che hanno ricevuto entrectinib ≥ 600 mg per via orale una volta al giorno. Gli endpoint co-primari erano il tasso di risposta obiettiva (ORR), valutato da una revisione centrale indipendente in cieco, e la durata della risposta (DoR). Gli endpoint secondari includevano la sopravvivenza libera da progressione (PFS), sopravvivenza globale (OS), ORR intracranica, DoR intracranica, PFS intracranica e safety.
In totale, sono stati valutati 161 pazienti con un follow-up di ≥ 6 mesi. La durata mediana del trattamento è stata di 10,7 mesi. L’ORR è risultata pari al 67,1% (n = 108; IC 95%: 59,3 – 74,3) e le risposte sono state durevoli (tasso di DoR a 12 mesi 63%; DoR mediano 15,7 mesi). La percentuale di PFS a 12 mesi è risultata pari al 55% (PFS mediana 15,7 mesi) e la percentuale di OS a 12 mesi all’81% (OS mediana non stimabile). In 24 pazienti con metastasi del SNC al basale, misurabili mediante revisione centrale indipendente in cieco, l’ORR intracranico è stato del 79,2% (n = 19; IC 95%: 57,9 – 92,9), la PFS intracranica mediana di 12,0 mesi (IC 95%: 6,2 – 19,3) e la DoR intracranica mediana di 12,9 mesi. Il profilo di sicurezza in questa analisi aggiornata era simile a quello riportato nell’analisi primaria.
Gli autori del lavoro hanno pertanto concluso che entrectinib ha continuato a dimostrare un elevato livello di beneficio clinico per i pazienti con NSCLC positivo alla fusione ROS1, inclusi i pazienti con metastasi del SNC.
Rafal Dziadziuszko, Matthew G Krebs, Filippo De Braud, Salvatore Siena, Alexander Drilon, Robert C Doebele, Manish R Patel, Byoung Chul Cho, Stephen V Liu, Myung-Ju Ahn, Chao-Hua Chiu, Anna F Farago, Chia-Chi Lin, Christos S Karapetis, Yu-Chung Li, Bann-Mo Day, David Chen, Timothy R Wilson, Fabrice Barlesi 
Journal of Clinical Oncology, 2021 Apr. 10
